第八讲-DNA甲基化与组蛋白修饰2010.pptx

DNA甲基化与组蛋白修饰表观遗传是指在DNA序列没有发生变异的情况下基因表达的可遗传的改变。它主要通过对DNA或组蛋白的共价修饰（如DNA甲基化组蛋白乙酰化）同源性的基因沉默（即一个基因被另一个与其同源的基因所抑制）副突变(paramutation)和亲本印迹RNA编辑蛋白异构体引起类似显性遗传等机制而产生的。表观遗传修饰提纲在最近的几年我们对异染色质的认识有了长足的进展发现一些生化修饰对于异染色质的形成及其逆转和DNA的转录起到关键作用。这些修饰主要包括组蛋白修饰（包括甲基化、乙酰化、磷酸化等）和DNA的甲基化。核小体是真核细胞染色质的基本结构单位。每个核小体由4种核心组蛋白构成异源八聚体和缠绕在八聚体之外的约200bp的DNA组成。这种结合是依靠作用于DNA磷酸骨架小沟区的静电引力来实现的。由于静电引力的作用DNA链围绕组蛋白形成螺旋和扭曲这恰好使DNA双螺旋的小沟区连成一条沟道组蛋白弯曲的尾巴得以穿过其中于核小体外与DNA作用更加稳定了核小体的结构。但是核小体的结构也成为各类转录因子与DNA结合的主要障碍。越来越多的实验证据表明染色质和核小体构型的改变在转录的起始中起到重要的调控作用。现已知有３种机制参与染色质构型的改变：①依赖于ATP的染色质重构；②组蛋白移位；③染色质的共价修饰（covalentchromatinmodification）。其中染色质的共价修饰既可发生在DNA上也可发生在组蛋白上。DNA的修饰主要是胞嘧啶的甲基化而组蛋白的共价修饰则包括乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、ADP—核糖化由此构成多种多样的组蛋白密码。不同的调节机制间互相串换以一种共同协作的状态来完成对染色质结构的调控。组蛋白的翻译后修饰每个组蛋白都有进化上保守的N端拖尾伸出核小体外。这些拖尾是许多信号传导通路的靶位点从而导致转录后修饰。该类修饰包括组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化、ADP-核糖基化等过程。尤其是组蛋白乙酰化、甲基化修饰能为相关调控蛋白提供其在组蛋白上的附着位点改变染色质结构和活性。组蛋白乙酰化／去乙酰化赖氨酸组蛋白乙酰化对染色质结构及基因转录的影响②组蛋白的Ｎ末端尾巴可与参与维持染色质高级结构的多种蛋白质相互作用更加稳定了核小体的结构。而组蛋白乙酰化却减弱了上述作用阻碍了核小体装配成规则的高级结构（如螺线管）；③组蛋白乙酰基转移酶对相关的转录因子或活化因子进行乙酰化修饰以调节基因的表达。局部乙酰化和广泛乙酰化模式组蛋白去乙酰基酶HDACs在转录抑制中具有重要作用。HDACs抑制基因转录的分子机制主要是靠某些转录因子与DNA序列结合后募集HDACs并与之形成转录复合物HDACs作用于相应的组蛋白而调节基因转录。虽然HDACs主要抑制基因的转录但最近的研究显示酵母的第一类去乙酰基酶Hos2参与基因的活化。在真核细胞中组蛋白乙酰化／去乙酰化对染色质结构及基因转录的调控可能是一个多层次、多步骤的复杂过程。对这一领域的研究对于进一步阐明基因表达调控的机制明确肿瘤等相关疾病发病的分子机制以及治疗方法等方面有着重大的意义。组蛋白的甲基化目前发现24个组蛋白甲基化位点其中17个位于赖氨酸其他7个位于精氨酸。赖氨酸可以是单甲基化、双甲基化和三甲基化精氨酸也可以是单甲基化或者双甲基化。如果把这3种甲基化状态都考虑在内应该一共有3×1011种组蛋白甲基化组合状态复杂的组合为组蛋白甲基化发挥功能调控作用提供更大的潜能。过去发现一些组蛋白可以快速的乙酰化然后又去乙酰化以使基因表达受到调控。但是人们一直都认为甲基化作用是一种不可逆的过程。最新的研究发现甲基化作用是可逆的组蛋白可以发生去甲基化作用。有一种酶会对组蛋白中赖氨酸和精氨酸甲基化作用进行去除。这重新定义了组蛋白甲基化的本质同时也让组蛋白修饰通路更加复杂化了。哈佛大学的分子生物学家施洋及其同事在2004年12月16日的《细胞》杂志网络版上报告：他们发现了一种组蛋白去甲基酶命名为"赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)"(lysine-specificdemethylase1)。这种酶能使某种组蛋白尾部的一个氨基酸--赖氨酸失去甲基。某些类型的白血病、结肠癌等疾病被认为可能与错误的甲基化过程有关组蛋白去甲基酶可能成为颇有潜力的药物标靶。甲基转移酶SET结构域存在于许多与肿瘤发生相关的人类基因之中。过去10年的研究发现具有此结构域的基因多数都发挥肿瘤抑制的功能。最近发现组蛋白甲基转移酶也具有SET结构域那么很自然地推测组蛋白