蛋白质组学与新药开发.ppt

蛋白质组与新药(xīnyào)开发一个新药从开发到上市历经十几年的时间研究开发经费可达十几亿美元。可一旦上市利润却相当可观。新药开发是周期长高风险高投入高汇报的产业。当代创新药物的研究十分剧烈焦点在于筛选新药问题的核心是低本钱高效率地筛选出新药到达缩短新药发现(fāxiàn)过程的目标。结核病第四页共二十九页。结核病流行(liúxíng)全球形势严峻第六页共二十九页。NatRevMicrobiol20053:656第八页共二十九页。NatBiotech200523(2):187核酸作为药物作用的靶标存在的缺陷:①由于核酸结构的同源性作用于DNA的药物大多项选择择性差且毒性大特别是形成共价结合的药物都有严重(yánzhòng)的细胞毒性；②大多数疾病都是表征在蛋白质水平上而不是在基因水平细胞和组织中mRNA的丰度与蛋白质的丰度相关性不显著；③核酸药物释放到组织是一大难题；④很多疾病是多基因共同作用的结果很难找到关键基因作为作用的靶标。疾病的发生开展药物的作用大多是在蛋白质水平上进行的因此蛋白质组学克服了蛋白质表达和基因之间的非线性关系(guānxì)。将蛋白质组应用于新药研究可以通过对疾病与正常细胞中的蛋白质组进行比较发现可以成为药物筛选的作用靶标的与一些疾病相关的蛋白质。新药与靶标的发现和药物作用模式研究是药物蛋白质组学的重要研究内容。第十三页共二十九页。第十四页共二十九页。抗生素耐药问题以及不断出现新的微生物的感染性疾病老的方法显得(xiǎnde)束手无策。蛋白质组学技术可以让人们清楚地了解细菌内哪些蛋白质会在抗生素的作用下发生改变以及发生何种改变。Science2005307:214蛋白质组学在确定药物(yàowù)靶标中的作用蛋白质组学用于先导(xiāndǎo)化合物的开展蛋白质组学与临床(línchuánɡ)研究进展在药物研究与开发中疾病靶标有两个含义：即靶基因和靶蛋白。通常首先需要了解影响某一疾病的基因〔整个代谢途径(tújìng)上的基因〕其中一个或一系列基因就称为靶基因。靶基因确定之后就有可能针对与此疾病相关的某一个基因产物-----蛋白质设计药物。这种蛋白质就称为靶蛋白。①膜蛋白或跨膜蛋白；②感染(gǎnrǎn)宿主后诱导上调表达的蛋白；③分泌蛋白；④在宿主体内释放并能与宿主蛋白相互作用的蛋白。①进入宿主；②在宿主内获得生长繁殖必须(bìxū)的营养；③抵御宿主对其反响；④攻击宿主；⑤侵染宿主并扩散。①重要活性位点残基；②的配体和决定他们如何与蛋白质相互作用的因素；③结合(jiéhé)在活性位点的金属离子和水分子；④蛋白质的柔性利用上述几个信息提高亲和力选择性降低代谢障碍。实例1：一个没有任何配体的蛋白质结构〔从头配体设计〕①鉴定活性位点；②活性位点的氨基酸选为蛋白质-配体作用合格的伙伴。③软件包〔SPROUTLeap-FrogLUDI)；演化出配体。④高通量对接：鉴定有希望的起始结构；分子(fēnzǐ)改造。实例2：包含天然(tiānrán)配体的蛋白质结构①内源性的冲动剂来设计拮抗剂；②了解催化机制设计抑制剂。③比方：蛋白酶氨基基团改变为化学惰性基团〔N-甲基氨基〕实例3：结构中的先导候选药物①组织蛋白酶B可逆抑制剂设计(shèjì)②老鼠的组织蛋白酶B晶体与人的活性中心只有两个点突变。不可逆抑制剂-CMK。以它来做人的组织蛋白酶同源模型的模板。③计算机对接试验。谢谢(xièxie)内容(nèiróng)总结