合成盐酸曲马多新工艺.docx

合成盐酸曲马多新工艺[摘要]目的：杜绝使用有致癌嫌疑的二氧六环提升产品质量。方法：利用1-间甲氧苯基-2-二甲胺甲基环己醇的顺反异构体在丙酮（水）溶液中的溶解度不同的特点将顺反异构体分离；改进成盐析晶操作提高盐酸曲马多的澄清度稳定性。结果：反式异构体的液相含量高。结论：盐酸曲马多的新合成方法切实可行。[关键词]顺反异构体；溶解度；分离；析晶[中图分类号]R914[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2008）08（c）-037-02NewtechnologyofsynthesistramadolhydrochlorideWANGWeiLIRui-jianGAIYan-shuSUJing-linSUYong-qingMENGTong-fu（CSPCOuyiPharmaceuticalLimitedCompanyShijiazhuang050091China）[Abstract]Objective:Toavoidtheuseofdioxanewhichmaycausecancertoimprovethequalityoftheproduct.Methods:Accordingtothedifferentsolubilityofthecis-trans-isomerof1-3-methoxyphenyl-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexanoneinacetone(water)toseparatetheisomers.Improvingtheprocessofsalificationandcrystallizationtoenhancethestabilityofclarityoftramadolhydrochloride.Results:Thecontentoftrans-isomerishigheranalyzedbyHPLC.Conclusion:Thenewsynthesisprocessoftramadolhydrochlorideispracticable.[Keywords]M-bromoanisole;Tramadolhydrochloride;Separation;Rystallization盐酸曲马多化学名（±）-E-2-[（二甲氨基）甲基]-1-（3-甲氧基苯基）环己醇盐酸盐属非吗啡类镇痛药起效快生物利用度高无耐受性是国家二类新药。广泛用于外科手术、术后疼痛及关节肌肉疼痛、晚期癌性疼痛的治疗[1]。其合成路线在一些文献中有报道[2-5]。国内生产工艺中用提纯效果较好的二氧六环提纯曲马多。随着环保、健康意识的增强国外不断报道二氧六环有致癌嫌疑基于这点我们对原工艺进行了改进。1仪器与试药1.1仪器JJ-1精密定时电动搅拌（江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司）BJ6402-D型电子继电器（黄骅市亚龙仪器仪表有限公司）高效液相色谱仪LC-10A（日本岛津）自动水分滴定仪DL31（梅特勒托力多）。1.2试药间溴苯甲醚（天津维智精细化工有限公司）、镁屑（鹤壁格兰达镁业有限公司）、四氢呋喃（THF）（江苏华宇化工有限公司）、丙酮（中国石化北京燕化石油化工股份有限公司）、环己烷（天津市国迪化工有限公司）以上试药为工业级；二甲胺基甲基环己酮（自制）。2方法与结果2.1曲马多异构体的制备[6]见图1。向500ml反应瓶加THF60ml、镁屑5.0g搅拌升温回流滴加间溴苯甲醚的THF溶液（40mlTHF+37.5g间溴苯甲醚）1h反应2h得间甲氧基苯溴化镁溶液降温到40℃滴加25.6g自制的2-二甲胺甲基环己酮和40mlTHF组成的溶液反应6h40～50℃减压浓缩蒸净THF得到1-间甲氧苯基-2-二甲胺甲基环己醇。加丙酮∶水＝3∶5的混合溶液搅拌30min降温至1℃在0～3℃析晶6h过滤得曲马多。HPLC（色谱条件：色谱柱柱长0.25m直径4.0mm5μm固定相C8硅胶色谱柱检测波长270mm流速1ml/min柱温室温进样体积20μl流动相乙腈∶三氟醋酸溶液＝295∶705）检测E-曲马多异构体和Z-曲马多异构体的含量[7]见表1。2.2盐酸曲马多的制备见图2。向250ml反应瓶中加曲马多粗品和80ml环己烷升温溶解减