取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115368378A(43)申请公布日2022.11.22(21)申请号202210543580.3(22)申请日2022.05.19(66)本国优先权数据202110558244.12021.05.21CN(71)申请人深圳市塔吉瑞生物医药有限公司地址518057广东省深圳市南山区科苑路15号科兴科学园A1栋301(72)发明人王义汉李焕银(51)Int.Cl.C07D498/22(2006.01)C07B59/00(2006.01)A61K31/496(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61P35/04(2006.01)权利要求书4页说明书100页(54)发明名称取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途(57)摘要本发明提供了一种取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的大环化合物如式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。式(I)化合物可用作第四代非共价键的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制包括T790M和/或C797S的复杂EGFR突变，同时保留针对野生型EGFR的活性，具有高选择性和良好的DMPK特性。CN115368378ACN115368378A权利要求书1/4页1.式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物：其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自氢、氘或卤素；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IA)化合物：2CN115368378A权利要求书2/4页其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求1所定义；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IB)化合物：其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求1所定义；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。4.根据权利要求1‑3中任一项所述的化合物，其中，X1为CD3。3CN115368378A权利要求书3/4页5.根据权利要求1‑4中任一项所述的化合物，其中，X2为CD3。6.根据权利要求1‑5中任一项所述的化合物，其中，X3为CD3。7.根据权利要求1‑6中任一项所述的化合物，其中，X4为CD3。8.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)化合物：其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。9.根据权利要求8所述的化合物，其为式(IIA)化合物：4CN115368378A权利要求书4/4页其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求8所定义；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。10.根据权利要求8所述的化合物，其为式(IIB)化合物：其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求8所定义；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。5CN115368378A说明书1/100页取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的(E)‑11,26,7‑三甲基‑56‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑52,53‑二氢‑11H,51H‑11‑氧杂‑4‑氮杂‑5(2