生物催化绿化制药产业 酶催化助力制药厂商实现绿色化学.doc

生物催化绿化制药产业——酶催化助力制药厂商实现绿色化学近日PharmTech发表了制药产业中绿色生物催化的文章蛋白质工程巨头Codexis公司的高级副总裁JimLalonde对生物催化在药物活性成分（API）合成中的优势进行了答疑。本报道包含了生物催化在制药产业中绿化原理案例分析、生物催化在制药工业兴起并成为药物开发首选的原因以及近年来蛋白质工程在生物催化剂开发中的主要进展。近年来药物生产领域面临着减少时间、降低成本同时还要提供更加安全有效的药物治疗的压力这样的压力驱动着制药工业不断寻找更加有效的替代生产方式。除了持续的加工处理品牌药企与合同研发和生产组织都在寻找更加绿色环保的方式来生产复合药物活性成份也就是消耗更少资源、产生更少废物的路线。利用酶或者生物催化剂来取代传统过渡金属介导的反应得的关注度不断升温。生物催化剂巨头公司Codexis的蛋白质工程研发部门高级副总裁JimLalonde分享了关于生物催化在药物活性成分合成中的优势。绿色生物催化为什么生物催化比化学催化（过渡金属）更加绿色呢？JimLalonde表示生物催化比过渡金属催化更加绿色的原因主要表现在一些关键点上。例如Merck公司的二代西他列汀的生产方式为铑的不对称氢化三代为转氨酶的生物催化两者对比就十分具有说服力三代技术更加满足绿色化学的安全、原子经济与废物产生预防的原则同时还具有更高的能源效率。首先生物催化取代了铑铑是一种有毒物质用吸附剂都难以去除同时还会产生固体废物；其次转氨酶可在温和的条件下进行反应取代了传统的高温高压的氢化条件氢化过程需要在昂贵的定制高压反应管道进行然而生物催化转化只需要标准的反应器。利用转氨酶还减少了一些合成步骤、可提供更高的总得率、减少溶剂需求同时获得更高纯度的产品让生物催化过程更加安全、减少了能耗和成本。尤其在产品纯度方面生物催化剂可通过进化而得到纯度不断提高的产品对于过渡金属催化来说不可能实现这样高水平的私人定制。酶驱动的关注度不断增长为什么在药物工业对生物催化的关注度在不断增长？在制药工业对生物催化的关注度增长主要来源于酶工程技术的进展。曾经进化一个酶来实现商业化生产需要太长的时间。随着遗传学（基因组数据库与下一代测序技术）、高通量生化与机器人、数据分析与计算模拟技术的不断提高为药物活性成分定制新型个性的生物催化剂得到了快速发展同时也不断降低成本自然使得生物催化在制药工业的活跃度不断上涨。药物开发临床多期的首要选择在药物开发周期中生物催化剂什么时期最可能得到使用为什么？是什么驱动了这种改变？在药物的整个研发过程中生物催化剂一直都在使用包括从发现到通过临床I、II、III期直到最后的商业化过程。最大的改变就是生物催化剂在不断成为首选的方法而不再是最后的手段。GSK与Merck通过与Codexis的蛋白质设计平台合作可快速地证实定制生物催化剂在规模化生产中的能力这种里程碑发生在I期和II期。第二个主要的改变就是可通过酶合成一些复杂的化合物分子这是传统的有机化学做不到的因此在药物开发中可得到更多的候选分子。生物催化剂在制药领域的实际应用目前主要有哪些酶被引入市场进行大规模合成药物活性成份(API)?接下来几年又会有什么预期的变化?目前新酶用于API生产的实例包含:用于辛伐他汀生产的酰基转移酶可构象特异地酰化monocolinJ;胺还原酶可还原偶联胺与酮来合成肿胺和叔胺药物靶标；转氨酶和还原酶的大规模文库能够构象特异地合成伯胺和肿醇；氧化酶可用于生产不对称亚砜如埃索美拉唑和阿莫达非尼。在这些转化中目前只有传统催化剂能够进行不对称氧化、还原酮以及不对称氨化这些酶远远地超越了传统催化剂因为它们具有靶向构象特异性能够被开发应用于几乎任何一种底物。在开发过程中有些酶能够直接羟化未激活的C-H键、有些酶可直接合成胺（无需保护、激活和去保护步骤）、有些酶能偶构象特异地糖基化羟基、有些酶还能位点特异地连接蛋白质这些特异的转化都是传统过渡金属催化剂无法做到的。随着蛋白质工程技术的发展相信生物催化剂还有更大的进步空间期待全细胞催化、发酵法生产药品等生物催化技术能更多地普及于制药工业不断造福全球的绿色事业。