一锅法合成利塞膦酸.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CN104418886A(43)申请公布日(43)申请公布日2015.03.18(21)申请号201310392537.2(22)申请日2013.09.02(71)申请人河南天方药业股份有限公司地址463000河南省驻马店市驿城区光明路2号(72)发明人李卫民樊振石庆东吴相永王丽孔卫红祝立新王九牛景丽赵春霞刘慧敏王颖慧崔莹戴军许凌云(74)专利代理机构北京中誉威圣知识产权代理有限公司11279代理人李春晅丛芳(51)Int.Cl.C07F9/58(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一锅法合成利塞膦酸(57)摘要本发明提供一种利塞膦酸的制备方法，其中以3-乙酰吡啶为起始原料，经维尔格罗特-金德勒反应、水解、膦酸化、酸化，一锅法合成得到利塞膦酸。本发明具有操作简便，反应在一个容器中完成，三废排放少，反应条件温和且完全，适合工业化生产，具有较高实用价值。得到的产品质量稳定，纯度可达到98%以上。CN104418886ACN104418886A权利要求书1/1页1.利塞膦酸的制备方法，其中以3-乙酰吡啶为起始原料，经维尔格罗特-金德勒反应、水解、膦酸化、酸化，一锅法合成得到利塞膦酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中维尔格罗特-金德勒反应试剂为硫磺和吗啉。3.根据权利要求2所述的制备方法，其中以质量比计，3-乙酰吡啶:硫磺:吗啉＝1:0.2～0.5:0.6～1。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中水解反应加入的水解剂为有机酸或无机酸，优选为盐酸、硫酸、冰醋酸和/或甲酸，更优选为盐酸。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中膦酸化反应加入的膦酸化剂为亚磷酸或例如三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷的磷氯化物、优选为亚磷酸、三氯化磷;溶剂为高沸点溶剂，例如氯苯、甲苯、二甲苯，优选为氯苯。6.根据权利要求2所述的制备方法，其中以质量比计，3-乙酰吡啶：硫磺:吗啉:水:水解剂:溶剂:膦酸化剂＝1:0.2～0.5:0.6～1.0:1.5～2:3～10:5～15:3.5～5，优选，3-乙酰吡啶:硫磺:吗啉:水:盐酸:氯苯:亚磷酸:三氯化磷＝1:0.2～0.5:0.6～1.0:1.5～2:3～10:5～15:1.5～2:2～3。7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中维尔格罗特-金德勒反应在回流状态下反应6～24小时。8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中水解反应在回流状态下反应6～20小时，膦酸化反应在回流状态下反应6～18小时，膦酸化反应结束，再用盐酸酸化6-15小时。9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中酸化后蒸干，用低级醇进行分散，经离心分离得湿品，所述低级醇指的是碳原子数小于或等于4的醇，例如为甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇;优选为异丙醇或乙醇。10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中进一步包括将利塞膦酸湿品在40～90℃干燥得成品的步骤。2CN104418886A说明书1/4页一锅法合成利塞膦酸技术领域[0001]本发明涉及药品在制备方法，特别是涉及利塞膦酸的制备方法。背景技术[0002]利塞膦酸是合成治疗骨质疏松症药物利塞膦酸钠的关键中间体，利塞膦酸的质量好坏对于利塞膦酸钠原料药具有决定性作用，再者，合成利塞膦酸钠的反应路线较长，一般需要五步以上，收率低，一般在30%以下，使利塞膦酸钠原料药的成本居高不下。因此业内一直希望能够找到新的利塞膦酸钠的合成工艺，以获得更稳定的质量和更高的收率。发明内容[0003]本发明旨在解决前述问题，提供一种利塞膦酸的制备方法，其中以3-乙酰吡啶为起始原料，经维尔格罗特-金德勒反应(Willgerogt-Kindler反应)、水解、膦酸化、酸化，一锅法合成得到利塞膦酸。[0004]其中Willgerogt-Kindler反应试剂为硫磺和吗啉，其中水解反应加入的水解剂为有机酸或无机酸，优选为盐酸、硫酸、冰醋酸和/或甲酸，更优选为盐酸。[0005]其中膦酸化反应加入的膦酸化剂为亚磷酸、磷氯化物如三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、优选为亚磷酸、三氯化磷;溶剂为高沸点溶剂，例如氯苯、甲苯、二甲苯，优选为氯苯。[0006]其中反应物料的质量比为3-乙酰吡啶:硫磺:吗啉:水：水解剂:溶剂:膦酸化剂＝1:0.2～0.5:0.6～1.0:1.5～2:3～10:5～15:3.5～5，优选乙酰吡啶:硫磺:吗啉:水:盐酸:氯苯:亚磷酸:三氯化磷＝1:0.2～0.5:0.6～1.0:1.5～2:3～10:5～15:1.5～2:2～3。[0007]其中Willgerogt～Kinndler反应在回流状态下反应6～24小时，水解反应在回流状态下反应6～20小时，膦酸化反应在回流状态下反应6～18小时，膦酸化反应结