最新精编医学专题—细胞信号通路与癌症发生文档.docx

这是一篇发表在《生命奥秘》2009年12-13期合刊上的文章它生动通俗地介绍了细胞信号通路与癌症发生的关系对于理解分子靶向治疗药物的作用机制及研究方向有很大帮助非常值得一读。推荐人陈振东细胞信号通路与癌症发生一背景知识核心提示：在各种疾病中癌症可谓是“头号杀手”。美国国立癌症研究院（NCI）根据历年统计数据估计2008年全美新增癌症患者140多万全年因癌症而死亡的人数超过57万人。卫生部肿瘤防治办公室提供的数据显示我国每年癌症新发病例220万因癌症而死亡的人数为160万。我国的癌症发病、死亡和现患水平均居世界较高水平并呈逐年上升的态势癌症防治任务异常艰巨新型疗法的开发与新型药物的研发工作刻不容缓。1肿瘤与癌症肿瘤（tumor）是指在各种致瘤因素作用下机体局部组织的细胞在基因水平上无法调控自身的生长过程导致单克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块因而得名。根据肿瘤的生长特性及其对机体的危害程度一般分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。这种分类对于肿瘤的诊断、治疗以及预测疾病的发展情况都具有十分重要的意义。恶性肿瘤也称作癌症（cancer）。它是一类由生长失控的异常细胞侵害正常组织器官所引起的疾病的统称。癌细胞通过血液和淋巴系统入侵机体的其它部位从原发的部位到其它器官形成新的肿瘤的过程被称为癌症转移（metastasis）。生物体的所有组织和部位都会发生癌变目前已知的癌症种类超过100多种。大多数癌症以最初产生癌细胞的器官而得名如直肠癌、肺癌等；也有以癌细胞的细胞类型而命名的如位于皮肤基底层的癌细胞被称为皮肤基底细胞癌（basalcellcarcinoma）。根据癌细胞的特点和来源癌症主要分为五大类（表1）。癌症病变的基本单位是癌细胞。通常情况下细胞的分裂增殖和生长受到严格调控。以人为例人体细胞损伤或衰老死亡后就会被新生细胞取代以维持正常的机体功能。绝大部分人体细胞都可以增殖但这种增殖是有限度的。在某些外界和体内的因素作用下一些细胞的遗传物质发生了改变从而导致细胞增殖过程失控这些细胞就成为了癌细胞（图1）。癌细胞无止境地增殖大量消耗患者体内的营养物质。同时癌细胞还能释放出多种毒素使人体产生一系列症状。如果未能及时发现与治疗它就会转移至全身各处生长繁殖导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及内脏器功能受损最终导致死亡。2癌基因与抑癌基因上个世纪七十年代以来随着分子生物学技术的不断发展癌症的研究步入了基因水平。人们发现基因突变与癌症发生息息相关。1976年J.M.Bishop和H.E.Varmus发现宿主细胞基因组内含有与鸟类Rous肉瘤病毒高度同源的src基因并首次提出细胞癌基因（cellularoncogenec-onc）的概念[1]从而分享了1989年的诺贝尔生理医学奖。顾名思义癌基因（oncogene）就是指一类会引起细胞癌变的基因。其实体内的癌基因有其正常的生物学功能它的蛋白质产物参与细胞正常的生长、分化和增殖。只有当细胞的癌基因被不适当地激活后才会在没有接收到生长信号的情况下仍然不断地促使细胞生长或使细胞免于凋亡最后导致细胞癌变（图2）。迄今为止人们已经发现了近百种癌基因。此外多种癌基因在进化上相当保守如癌基因ras在酵母、果蝇、小鼠和人的正常基因组均有存在这也是癌基因具有正常功能的一个有力佐证。抑癌基因（anti-oncogene）又称肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）是指能够抑制细胞癌基因活性的一类基因其功能是抑制细胞周期阻止细胞数目增多以及促进细胞凋亡。1987年G.Klein提出肿瘤抑制基因这个概念使得肿瘤生物学的研究又向前跨进了一步[2]。目前共发现十多种抑癌基因p53基因是于1979年发现的第一个肿瘤抑制基因[3]。起初它被认为是一种癌基因因为它能加快细胞分裂的周期；以后的研究发现只有在p53基因失活或突变时才会导致细胞癌变才认识到它是一个肿瘤抑制基因。3细胞信号转导信号通路（signalpathway）的提出最早可以追溯到1972年不过那时被称为信号转换（signaltransmission）。1980年M.Rodbell在一篇综述中提到信号转导（signaltransduction）此后这个概念就被广泛使用了[4]。信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。这些细胞外的分子信号（称为配体ligand）包括激素、生长因子、细胞因子、神经递质以及其它小分子化合物等。当配体特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体（receptor）后在细胞内的信号又是如何传递的呢？细胞内各种不同的生