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假基因研究的进展及其意义
摘要：随着人类基因组计划的不断深入，占基因组97%的非表达序列正日益引起人们的关注，而其中对于假基因的研究更成为全球范围内关注的热点，就近年来对假基因的研究进展和意义做一综述。
关键词：假基因特性与分布产生作用机理功能与进化展望
假基因(pseudogene)是指基因组中与正常基因序列相似,但是缺乏功能的DNA序列。假基因与有功能的基因同源，原来可能也是有功能的基因，但由于缺失、倒位或点突变等。【1】使这一基因失去了活性，从而成为无功能基因。假基因一度由于不参与蛋白质编码而被认为是“垃圾基因”但随着对非表达序列研究的深入，科学家发现它的重要性可能比原来认为的要大。
1假基因的发现
假基因的概念最初由Jacq等人【2】出.。他们克隆了非洲爪蟾DNA中的1个5srDNA相关基因，通过比较其功能基因后发现，这个基因存在缺失以及错配现象在非洲爪蟾体内也检测不出这段基因复本序列的mRNA分子，说明它没有表达活性，于是就将这个截短的5srDNA的同源物描述为假基因。
2假基因的特性和分布
2.1假基因的特性
与相应的正常基因相比,假基因往往缺少正常基因的内含子,末端有很短一段A-T碱基对,两侧有顺向重复序列。大多数假基因本身存在多种遗传缺陷。这些遗传缺陷包括:可读框中的无义突变;非3的整数倍的核苷酸插入或缺失导致阅读框移码;控制基因转录或剪接的调控区的缺失突变,这些缺陷引起基因功能的损失发生在转录水平和翻译水平。
2.2假基因的分布
假基因普遍存在于生物的基因组中,假基因与其功能基因在染色体上的排列并非共线性关系,而是散布于有活性的功能基因之间。线虫中占总数53%的假基因集中在染色体短臂末端,而这个区域只有30%的基因。在果蝇中,靠近染色体中心的着丝点附近假基因分布密度明显增加,预示在染色体上可能存在假基的热点(hotspot)。假基因在人类染色体上的分布与染色体长度成比例,但加工假基因在G+C含量为40%～46%的染色体区域密度最高。
未加工假基因则聚集在基因组富含基因的区域。[3]
3假基因的产生
根据假基因形成机制的不同,假基因可分为加工假基因和未加工假基因[4]
3.1加工假基因的产生
复制过程中对基因DNA序列进行修饰(无义突变、插入、缺失、移码)。导致复制后的基因无法进行正常的编码,由此产生的缺陷引起基因功能在转录水平或翻译水平,或两个水平上丧失,形成沉默的冗余片段,从而使其丧失正常功能不再产生蛋白质。它们往往保留了功能基因的外显子2内含子结构,有时这种结构是不完整的。
3.2未加工假基因的产生
通过DNA转录为mRNA后,再逆转录成为cDNA重新整合进入基因组(很可能发生在生殖细胞中),在长期进化选择过程中因为随机突变积累而丧失功能,又得以保留成为假基因,这样产生的功能基因有缺陷的拷贝便是处理后的假基因
4假基因的作用机理
假基因的作用有序列专一性,只影响与基因本身相似的一些序列。由假基因介导的基因调控有两种可能的作用机理:DNA指导的调控和RNA指导的调控。
4.1DNA调控的机理
假基因和基因的前700核苷酸区域的调控元件相互竞争,而对抑制蛋白的利用是有限的,因此它们与转录抑制剂竞争性结合,从而调控功能基因的表达。
4.2RNA调控的机理
最近显示非编码蛋白质的RNA履行了一系列的生物学功能,比如参与基因沉默、催化和发育调控有关的小RNA。假基因与它类似的活性基因的mRNA相互竞争,与一种去稳定蛋白质结合,这种去稳定蛋白质是一种RNA消化酶,与mRNA的起始端附近700个核苷酸区域结合。非编码RNA起稳定makorinlmRNA作用,并且makorinl和makorinl-pl的mRNA前700个核苷酸都含有一个稳定因子的识别位点,为此假基因表达后通过直接竞争的方式剔除稳定因子。
5假基因的功能
假基因与正常基因有相似的序列,但是与正常基因存在结构上的差异。这些差异包括在不同部位上程度不等的核苷酸缺失或插入,在基因内含子和外显子连接区发生序列变化,在编码序列当中含有终止密码子,或在转录启动区出现缺陷等。这些变化使此类基因不能转录或翻泽,或者产生有缺陷的蛋白质从而失去了原有的生物学功能。
长期以来,人们认为假基因是貌似正常、却没有功能的“死亡基因”,是基因组进化的“化石记录”[5]。但是近年来,关于假基因的讨论日益增多,越来越多的试验证实假基因能够转录并且表达。现在已经知道,大约有5%～20%的人类假基因能够活跃转录,在小鼠体内也发现有大量的假基因转录产物。
5.1调节基因的表达
相比其功能基因,相当一部分假基因的转录产物发生了改变,这可能是受到了假基因启动子区域多样性的影响。这些转录产物在体内往往不能表达或仅仅在其功能基因发生特殊表达的情况下才表达。2003年,一个日本研究小组发现了第一个有功能