肿瘤治疗最新进展、免疫治疗、cart上课讲义.pptx

癌症治疗发展史

及最新进展癌症领域的两位顶尖人物DouglasHanahan教授和RobertWeinberg教授在2000年出版的《Cell》杂志上联名发表了一篇综述文章《癌症的标志》（HallmarksofCancer），提出了癌症的单克隆理论。这篇文章认为，所有恶性肿瘤均开始于一个「叛逆细胞」（RenegadeCell），这个细胞因为基因突变而具备了6大特征，分别是刺激自己无限生长、不理会其他禁令、逃避细胞自杀机制、躲过染色体端粒长度对细胞分裂次数的限制、发展出一套血液供应系统以维持自己的生长，以及具备入侵到其他组织中去的能力。在此基础上有人提出，肿瘤的发生和成长完全符合达尔文提出的自然选择理论，是一个不断进化的过程。具体来说，人体内的所有细胞就像是一个个单独的生命，随时发生各种基因变异，这些变异赋予这些细胞不同的性状，这些性状在体内被选择，分裂速度越快，同时又越善于逃避免疫监督的细胞便越有机会活下来，最终成为癌细胞。与“进化论”如出一辙，这个过程不断地重复，癌细胞逐渐获得了一个又一个独特的性状，数量越来越多，肿瘤越长越大，就像某个物种被大自然选择一样。
对抗癌症方法层出不穷
癌症治疗发展史从1970年起，第一个致癌基因（Oncogene）被科学家发现。这个基因一旦被激活，就会让正常细胞的分裂失去控制，成为癌细胞。
在1984年，第一个肿瘤抑制基因（TumorSuppressorGene）被科学家发现。

自从找到了致癌基因和肿瘤抑制基因，
就相当于找到了癌细胞和健康细胞的
不同之处。这对开发出只针对癌细胞，
同时又不会伤害健康细胞的抗癌靶向药
物奠定了基础。1.细胞因子治疗（白介素、干扰素、
肿瘤坏死因子等）

2.检查点阻断法（CheckpointBlockade）

3.过继免疫疗法背景：1984年，美国科学家SteveRosenberg曾用高剂量的白细胞介素激活病人的免疫系统，在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时也有人尝试用干扰素来激活免疫系统，同样有少数癌症病人获益。从此基础学家进行了各种大量实验，发现了很多与癌症相关的细胞因子，为癌症与免疫之间的联系奠定了基础。

CoussensLM,WerbZ.Inflammationandcancer.Nature,2002，420:960-867
WangY,LiG,ZhengGG,etal.Detectionandsequencinganalysis
ofIL-18expressioninJ6-1leukemiccells.LeukRes.2001,25:273-.274
1996年，美国免疫学家JamesAllison教授发现CTLA-4蛋白和其他免疫活性分子不一样，被激活后反而抑制了T细胞的活性。（1996，science）
日本京都大学的本庶佑教授于1992年在T细胞表面发现了另一个具有刹车的蛋白质，取名为PD-1。之后，美籍华裔科学家陈列平教授于1999年发现了和PD-1配对的受体蛋白，取名PD-L1。发现当PD-1和PD-L1发生特异性结合后，T细胞便会启动自杀程序。

药物研发：虽然黑色素瘤病人极少，但名为Ipilimumab的CTLA-4抗体作为当时治疗黑色素瘤晚期唯一有效药，在2013年一年的销售额高达9.6亿美元。另外一些制药厂也把注意力放到了PD-1/PD-L1通路上，至少有几十种针对这一通路的单抗药物正在研发的过程中。（2013年底出版的《science》将这类基于「检查点阻断」的肿瘤免疫治疗药物评为年度十大科学突破的首位，引起了广泛关注。）原理：adoptivecelltransfertherapy（ACT），是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞，在体外进行修饰、扩增和功能鉴定，然后向患者转输，从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答来杀伤肿瘤细胞。

a.非特异性过继免疫治疗
b.特异性过继免疫治疗包括淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokineactivatedkiller，LAK）疗法和细胞因子介导的杀伤细胞（cytokineinducedkiller，CIK）疗法。

LAK疗法是利用白细胞介素2（IL-2）刺激外周血淋巴细胞免疫活性细胞，这些细胞主要是由很多种淋巴细胞组成的混合体，包括NK细胞和T淋巴细胞，在体外对肿瘤具有HLA（humanleukocyteantigen，人类白细胞抗原）非依赖型的杀伤作用。

CIK是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子(抗CD3mcAb.IL-2,IFN-γ,IL-1a等)共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。其中CD3+和CD56+细胞是CIK细胞群体中主要的效应细胞，被称为NK样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC(主要组织相容性复合体)限制性杀瘤优点。

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