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HBV变异的热点研究及临床意义1

陈刚，赵中夫，刘明社
长治医学院肝病研究所（山西，长治046000）
Email：[e-mail]
摘要HBV变异及其临床意义是目前HBV研究的热点问题之一，乙型肝炎病毒基因的变
异，能导致病毒生物学特性和宿主免疫应答的改变、以及在临床表现上的差别。本文简要综
述有关HBV变异研究的热点及其临床意义。
1．引言

基因变异是生物进化的原始动力。HBV在宿主体内感染的过程中会发生自然变异，并
在宿主免疫系统的压力下以及治疗干预过程中进行变异的优势选择，以达到逃逸免疫、对抗
药物作用、实现物种生存的目的。变异的不断积累也使HBV的基因组核苷酸序列产生了较
大的变化。在此基础上形成了不同的基因型、血清型，构成了基因序列有一定差别的病原生
物群。乙型肝炎病毒由于其基因的差异，在生物学特性、与宿主免疫系统的相互作用、以及
在临床表现上都会有一定的差别。因此研究HBV变异及其临床意义成为对HBV研究的热点。
本文简要综述目前HBV变异研究的热点及其临床意义。
2．HBV变异与HBeAg标志阴性
HBeAg由HBV的C区基因编码，是一种可溶性蛋白。由于HBeAg与HBcAg在T细
胞水平有相同的表位，所以适量HBeAg的存在对调节机体的免疫平衡状态和HBV感染的
免疫清除有重要的作用。对转基因小鼠研究表明，外周血中适量的HBeAg存在可以优先清
除对HBcAg特异的Th1细胞，使免疫应答转换为Th2亚型[1]。因此，在HBV感染的过程
中，当HBeAg缺失时，可使感染病毒的细胞逃避免疫攻击，形成免疫耐受。另一方面，由
于HBeAg与HBcAg有部分共同序列及共同抗原靶位，表达HBcAg的肝细胞因HBeAg相
对缺失，CTL对HBcAg表达相对过多的肝细胞作用会增强，从而使肝脏病变加重。此外，
HBeAg前体与HBeAg具有相同的抗原性，因此CTL集中攻击过度表达HBeAg前体的肝细
胞，导致肝细胞急性大块状坏死，临床上可表现为重症肝炎或慢性肝炎急性加重[2]。许多
学者研究认为，由HBV变异引起的HBeAg阴性与爆发型肝炎及肝炎的重症化有关。在以
往的研究中认为，HBeAg阴性表型与下述几种HBV变异有关：
2.1前C区A1896位终止密码变异：

HBV前C区A1896位变异使第28位的密码子色氨酸转变为终止密码TAG，使前C/C
区编码的HBeAg合成提前终止，导致感染A1896变异株的患者血清中HBeAg阴性[3]。研
究资料表明A1896位变异与HBV的C基因型有关，Lok等在对A1896位变异地区性差别
原因进行研究时发现，A1896位变异与前C区第1858位核苷酸由C变为T有关。1858位

1山西省自然科学基金项目（项目编号：19981079）
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碱基C与1896位碱基G在野毒株HBV包装信号的茎-环结构的配对可能增强包装信号的稳
定性。当1858位碱基由C变为T时，该突变虽为无义突变，但却导致与1896位碱基G搭
配不稳，从而导致A1896位变异率增加。在以HBVA基因型感染为主的美国和北欧T1858
位自然变异率低，而在亚洲、非洲以感染HBVC基因型为主的地方T1858位变异自然发生
率高达60-80%[4]。这也与这些地区A1896变异株检出率高相符。Sato等对重症肝炎患者研
究发现，前C区A1896变异株检出率在日本高达80%[5]。侯金林等对我国几个地区重型肝
炎患者进行研究发现，前C区A1896变异株检出率为64%，与日本报道相似[6]。但也有许
多研究显示，A1896变异株不仅出现在爆发型肝炎和重症肝炎患者，在许多慢性肝病及无症
状携带者中也可检测到。因此，HBV其他位点的变异或者患者免疫反应的个体差异在决定
病情轻重程度方面可能也起到了非常重要的作用。
2.2前C区T1862位变异：

前C区T1862位碱基由G变为T使前C区基因第17位密码子由缬氨酸变为苯丙氨酸，
由于缬氨酸位于信号酶切位点的-3位，而信号酶裂解此位点的必要条件是-3位不能是芳香
族氨基酸[7]，因此T1862位变异使前C/C区编码HBeAg前体不能被信号酶裂解，致使HBeAg
前体在肝细胞内蓄积，而血清中HBeAg阴性。在林裕龙等的研究中发现，T1862位变异与
乙型肝炎的重症化明显相关[8]。
2.3前C区A1899位变异：

A1899位变异常和上述两种前C区突变同时存在而不是单独出现。A1896位与A1899
位变异同时存在时，会形成一个短序列TAGGA，该变异能增强核糖体的结合，使核壳蛋白
转译活跃，HBV具有高度复制水平和传染性，A1896位与A1899位联合变异