对国家仿制药质量一致性评价技术要点.ppt

谢沐风上海市食品药品检验所
请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！2012年1月20日，国务院下发了“关于印发国家药品安全｀十二五‘规划的通知”。其中最受瞩目的就是将开展“仿制药一致性评价”工作（第1项家庭作业）《规划》原文：本人工作经历与行业成长史的融合★2003年8月~2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）★如口服固体制剂仿制药研发要求★(1)连续三批、每批10万片。(2)批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”）(3)今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线）★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。★注射用粉末：(1)表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、复溶/溶解时间、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2)深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等(3)其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。不同来源的同一药品间生物利用度差异制药行业作为高科技行业的体现在哪里？疗效的优劣对固体制剂的关注点与着眼点：只有溶出度/释放度才是溶出度核心理念
★多条溶出曲线是——
口服固体制剂的“指纹图谱”！★环境（用pH值表达）
蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
人体内消化道各器官的变化范围胃酸随年龄变化统计表
（日本学者2001年发表的统计数据）从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度密切相关的。
优质药品，可在任何体内环境下（即pH值宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。
劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。（我国药品的问题恰在这里）0100转(1)体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）(2)体内生物利用度一致（即BE试验成功）(3)临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）●体内外相关性理解(Ⅰ)：体外一致→体内多数一致、BE试验成功率高！何谓“体外一致”？●如何提高BE试验成功率？不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！
生物利用度体外都不一致→体内多数不一致、BE试验成功率很低！
《日本药品品质再评价工程》就是充分利用了该点。再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。
给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研制剂一致！pH7体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。
因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是BE试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。
越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率。这一观点弥补了“生物等效性试验的局限与不足”！
2014年2月，媒体报道：FDA低调开展仿制药一致性评价。予以解读……体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外某个溶出度条件下两者呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与程度了（已有愈来愈多的案例证明）只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、多角度，多方面，就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品质提升，做到简便易行、科学合理、便于重现、难以造假！回国后所做的主要工作：三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检测手段，收到显著效果。四、2010年，为国家药品审评中心翻译了《日本橙皮书——近700个品种的溶出曲线数据库》。五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿制药一致性评价工作中。六、2013年