法莫替丁片药代动力学研究综述.docx

编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径学海无涯苦作舟页码：综述法莫替丁片的药代动力学研究08药剂一班左艳敏20080702031【摘要】采用随机分组以RP-HPLC的法测定血浆药物浓度比较山西津华药业有限公司与青岛国风集团金海制药有限责任公司生产的法莫替丁片在人体内生物利用度和生物等效性及其在大鼠体内的吸收动力学研究充实完善法莫替丁体内过程的研究。【关键词】法莫替丁；生物利用度；生物等效性；吸收动力学；HPLC前言法莫替丁是继西咪替丁和雷尼替丁之后出现的第三代组胺H2受体拮抗剂对胃酸分泌有明显的抑制作用。法莫替丁是第三代组胺H2受体拮抗剂能拮抗胃粘膜壁细胞的组胺H2受体进而抑制胃酸分泌且其抑制作用比雷尼替丁强7.5倍。临床上用于治疗消化性溃疡Zolinger-E11ison综合征。本品不良反应低少数患者可出现口干、头晕、失眠、便秘、腹泻、皮疹、面部潮红白细胞减少。偶有轻度转氨酶增高等。目前国内已有其注射剂、片剂和胶囊剂等上市。有关法莫替丁片的生物利用度及其生物等效性评价亦有文献报道【1-5】。本研究采用高效液相色谱法以青岛国风集团金海制药有限责任公司生产的法莫替丁片为参比对山西津华药业有限公司研制的法莫替丁进行了研究。采用自身交叉试验方法。测定18名健康志愿者口服法莫替丁制剂后的经时过程的血药浓度并计算血药浓度-时间曲线下面积(AUC0→12、AUC0→∞)、生物利用度以及有关药代动力学参数同时根据测定值AUC0→12、AUC0→∞、Cmax和tmax的统计处理结果进行生物等效性评价。肠吸收动力学的研究是采用大鼠分离、在体肠吸收方法对法莫替丁的吸收部位和吸收动力学进行研究以期了解该药在各肠段的吸收特征。主体（一）法莫替丁片的相对生物利用度及生物等效性评价1、材料和方法1．1仪器与药品仪器：日本岛津公司LC-10AT泵KromailC18色谱柱(4.6mm×250mm5μm)SiL-10A全自动进样器SPD-l0A型紫外可见分光光度检测器(190～600nm)ND-2000型色谱工作站。TGL-16G高速台式离心机超声波发生器。TKH-Ⅱ型液体快速混合器。试剂：乙腈色谱纯。其他试剂均为分析纯水为三重蒸馏水。标准溶液(2000ng／ml)：精密称取法莫替丁适量加甲醇溶解并稀释成2000ng／ml摇匀置冰箱中冷藏备用。试验药品：法莫替丁片(每片含法莫替丁20mg)山西津华药业有限公司生产记作T。参比制剂：法莫替丁片(每片含法莫替丁20mg)青岛国风集团金海制药有限责任公司生产记作R。试验药品和标准参比制剂经山西省药品检验所检验合格。1．2血浆中法莫替丁HPLC测定法1．2．1色谱条件色谱柱：KromailCl8色谱柱(4.6mm×250mm5μm)流动相：0.2mol／L醋酸铵(pH4.5)—乙腈(90：10)流速：1.0ml／min检测波长：266nm检测器灵敏度：0.5AU／V进样量：20μL。1．2．2血浆样品处理方法精密吸取血浆样品1.0mL置具塞离心管中加100μL7.5％盐酸羟胺涡旋30s加入0.5ml饱和碳酸钾溶液涡旋30s加入6ml乙酸乙酯。涡旋10min。离心10min(4000r／min)吸取上清液5ml置于尖底试管中于氮气流下60℃吹干残渣以流动相100μL溶解后取20μL进样分析。1．2．3色谱行为按上述方法分离测定血浆所得色谱图表明空白样品中内源性物质不干扰通过与空白样品添加标准品色谱图比较证明9.060min色谱峰为法莫替丁色谱峰。如图1所示1．3方法学验证1．3．1血浆标准曲线的绘制取空白血浆1.0ml5份分置具塞离心管中。分别加入上述法莫替丁标准溶液使法莫替丁浓度分别为160.0、320．0、640.0、900.0和2000.0ng/ml按“1．2．2”项下方法处理后经HPLC测定以法莫替丁峰面积为纵坐标法莫替丁浓度C(ng/ml)为横坐标按加权最小二乘法[6]进行回归得血浆标准曲线为：Y=137.9232x+689.8672r=0.9963(权重1/c2×107)线性范围160.0～2000.0ng/mL最低定量限为160.0ng/mL。1．3．2回收率试验按血浆标准曲线项下方法配制低、中、高浓度分别为160.0、900.0和2000.0ng/mL的法莫替丁血浆模拟样品按“1．2．2”项下方法处理后经HPLC测定测得回收率结果分别为(95.93±3.70)％、(86.58±1.99)％、(96.41±1.87)％RSD分别为3.86％、2.30％、1.94％(n=5)。1．3．3精密度试验按“1．3．1”项下方法配制低、中、高浓度(160.0、900.0和2000.0n