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融合蛋白tTf-EG3287对肿瘤的靶向栓塞治疗主要内容背景介绍研究背景研究背景一、肿瘤血管再生的条件及机制3.肿瘤血管形成过程: ①肿瘤分泌释放VEGF,促血管生成因子及其受体(如Flt1、Flk1、Tie1、Tie2)活性上调→内皮细胞、周细胞活化→大小、形态发生变化,分离增殖加快 ②MMP等水解酶水平上调→基底膜、ECM降解 ③在粘附分子和整合素(如αvβ3、avb5)的参与下,血管向肿瘤方向呈出芽式生长 ④出牙的内皮细胞形成官腔→管腔连接形成血管→SMC和Pericy等特异细胞参与形成新血管的外周结构,支持其稳定性 抑制肿瘤生长的关键:抑制血管生成_标清.mp4 4.肿瘤血管调控机制: Positiveandnegativeregulationofangiogenesis二、抗肿瘤血管的治疗策略(1)针对肿瘤血管生成的治疗策略(2)针对肿瘤血管阻断的治疗策略与传统的抗肿瘤化疗药物相比,血管阻断剂(vasculardisrupting agents,VDAs)VDAs拥有如下优势: ①抑瘤效应扩大:单一血管支配成百上千的肿瘤细胞,为其输送氧和营养物质并带走代谢产物,VDAs通过破坏单一血管即可杀灭大量肿瘤细胞,使抑瘤效应得以放大; ②循环中的药物直接作用于血管壁(内皮细胞),故药物易到达作用部位,这同时也要求此类化合物具有较好的水溶性,易于通过血管给药。如母体化合物水溶性不好,则可采用有效方法对其进行前体化改造; ③VDAs并不需要杀灭血管内皮细胞,只需改变其形态使局部血管发生闭塞即可达到抑制肿瘤的目的。而且,VDAs针对的是迅速增殖的肿瘤血管内皮细胞,正常组织的血管处于静息状态,不易受到损害,故副作用小; ④血管内皮细胞基因相对稳定,不易突变,因而不易产生耐药性; ⑤不同肿瘤的新生血管在生物学特性上是一致的,因此同一种VDA可以治疗不同的肿瘤,所有的肿瘤都要依赖于血管供给营养,肿瘤转移也依赖于血管,故其抗瘤谱广、能抗多药耐药性(MDR)并能抑制肿瘤扩散; ⑥作用时间短:研究表明超过99%的肿瘤细胞耐缺血时间不超过2h,因此只需极短的作用时间,VDAs即可起到抑制肿瘤的作用; ⑦疗效评估简单无创:通过MRI检查可以无创性地了解病变处的血流变化,可使VDAs的疗效评估变得简单、准确而易行; ⑧由于肿瘤深部的细胞完全依赖于血管供应养分,故肿瘤血管关闭后,肿瘤细胞是从内到外死亡,因此VDAs对肿瘤核心部位的破坏作用更强,这与传统的化疗及放疗(主要作用于供氧充足的肿瘤部位)正好互补。 因此VDAs非常适合与放疗、化疗及热疗联合应用,以达到“双管齐下”的治疗效果,这种联合应用具有科学性和逻辑性。动物及临床试验均证实VDAs具有良好的放化疗增敏作用和与其他抗肿瘤药物(或疗法) 的配伍特性。 定向配基类以tTF为效应因子的肿瘤血管靶向治疗 组织因子截短的组织因子tTF阻断肿瘤血管的研究进展Nilsson等以抗纤连蛋白ED-B区的抗体L19作为tTF的载体构建、表达融合蛋白,应用在小细胞肺癌的小鼠移植瘤模型上,结果显示融合蛋白能选择性诱导体内肿瘤血管内凝血,引起肿瘤缺血坏死,甚至导致肿瘤完全消失。 AmrEl-Sheikh等制备HBDt-tTF融合蛋白注入荷瘤小鼠,能选择性引起肿瘤微血管迅速闭塞,显著消除肿瘤而不会引起正常组织的栓。Huang等把tTF连接到鼠的抗VEGF抗体上表达融合蛋白,在大肠癌小鼠模型进行体内实验,静脉注射该蛋白14d后,20%的小鼠肿瘤完全消失。相对于传统的药物靶向治疗,Huang等和Ran等认为以tTF为效应因子诱发肿瘤血管栓塞的抗肿瘤策略有以下几条优点: 1)导向药物可以直接快速到达治疗部位,并允许药物在靶组织快速高比例分配; 2)基于肿瘤组织血管栓塞的肿瘤细胞杀伤具有放大作用; 3)血管内皮细胞属于基因稳定的正常细胞群,无抗原分子突变之忧; 4)同一导向药物可适用不同的实体瘤; 5)人源序列的TF没有免疫原性。现存的主要问题是受载体特异性及受体或抗原表达和分布特征的影响,单一载体靶向的tTF融合蛋白不能有效地阻断肿瘤组织的所有血供。 到目前为止,研究的靶向标志物在炎症、组织修复或生理性血管生成部位都会表达上调,正如Dvorak所说:“肿瘤只是未治愈的伤”。但肿瘤血管靶向药物与正常组织反应是安全的。 效应因子tTF本身无毒,所激发的凝血反应和血管血栓是人体的一 种自然机制;tTF潜在的凝血酶原活性活化依赖于PS的存在,这使药物具有高度选择性;tTF融合蛋白选择性地作用于与血管内皮或可以与血液接触的靶分子,只需很少的药物就可达到很好的效果,并可以减少毒副作用。但其发展前景很有希望。技术路线