973 2012 重大心血管病相关GPCR新药物靶点的基础研究.doc

项目名称：重大心血管疾病相关GPCR新药物靶点的基础研究首席科学家：肖瑞平北京大学起止年限：2012.1-2016.8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容本项目拟解决的关键科学问题如下：发现冠心病相关的新GPCR和已知GPCR的新功能、新机制及信号分子：系统地研究在冠心病发生发展过程中GPCR及其下游信号转导分子的病理生理功能确定关键GPCR和信号分子；发现安全有效的治疗靶点：通过对重要GPCR及其信号转导网络的研究阐明其致病/保护机制寻找和确定选择性激活/抑制其信号转导的配体从而发现有效且特异的治疗靶点；阐明结构与功能的关系：解析关键GPCR的结构寻找功能选择性配体阐明结构、配体与不同功能状态之间的关系。总之本项目通过解决上述科学问题拓展丰富GPCR受体理论同时从功能、结构和配体等各个角度评估关键GPCR及其下游信号分子作为治疗靶点的可行性为以GPCR为靶点的原创药物研究提供理论依据。围绕上述关键问题我们拟采用转化医学的策略利用分子遗传学、细胞生物学、结构生物学、生物信息学、生物物理学、药物基因组学、高通量配体筛选等现代生物技术以及适用的动物模型研究、发现冠心病发生、发展中具有重要作用的GPCR及其信号转导分子分析其结构和功能以之为靶点开发高效的新筛选技术设计、合成、优化新配体并进一步通过临床资源及动物模型验证、评估这些潜在药物作用靶点的安全性和有效性为创新药物研发及个体化医疗提供新思路。具体拟开展的研究内容如下：利用动物模型及临床资料系统地研究不同病程阶段中具有重要作用的GPCR深入研究其信号转导网络尤其是功能选择性信号转导发现保护性和/或损伤性通路并阐明其分子机制；评估甲酰肽受体FPR1~2、蛋白酶激活受体PAR-1~4、CRLR以及β2AR下游信号分子等作为治疗靶点的可行性；建立配体筛选的新技术、新方法设计、合成、优化冠心病关键GPCR如β2AR、FPR、PAR、P2Y12及CGRP等的功能选择性新配体；解析血管紧张素II受体1（AT1）、二磷酸腺苷受体P2Y12等心血管生理和病理关键GPCR的晶体结构研究结构与功能的关系。二、预期目标１．总体目标我们计划以高起点、重基础、集智慧、攻难题的策略联合国内心血管相关GPCR领域的高水平研究队伍从基础研究、药靶发现、配体设计与合成、药物筛选、临床前评估、临床以及系统生物学等多个角度以转化医学为导向阐述冠心病相关GPCR在疾病发生、发展过程中的重要生物学功能及其分子机制发现疾病治疗的新靶点并阐述其可行性解析重要GPCR的结构筛选得到关键GPCR的配体建立心血管疾病药物靶点筛选平台为针对重大心血管疾病的药物开发和治疗提供理论依据和导向。通过五年努力使我国在冠心病发生、发展相关GPCR及其分子机制的研究达到和保持世界先进水平的目标、在选择性信号转导、蛋白晶体结构及配体筛选新技术、新方法等领域取得突破性进展。同时培养和造就一批高层次的研究人才形成4-6个在相关领域有国际影响的研究团队形成可持续创新的核心力量。２．五年预期目标发现一系列与冠心病等发生发展密切相关的新GPCR和已知GPCR的新功能并阐明分子机制；建立疾病模型和GPCR基因工程动物模型10-15种；利用在体和离体模型及临床样本评估5-10个关键GPCR作为治疗靶点的安全性和有效性；建立高内涵高通量的新方法、新技术并采用该方法筛选具有自主知识产权的GPCR新配体；解析1-3个关键GPCR的三维晶体结构明确其结构功能相关性；高水平的SCI原创科学论文发表影响因子大于5的科研论文50-80篇申报具有自主知识产权的国际和国家发明专利8项以上；培养若干个国家杰出青年基金人才培养硕士生50名、博士生80名、博士后20名。预期通过本项目的开展建立我国从功能、机制、结构到配体从细胞、动物模型到临床的“一条龙”GPCR药物靶点研究体系在心血管疾病相关GPCR研究领域取得重要原创性研究成果培养和造就一批高层次的研究人才形成可持续创新的核心力量。三、研究方案本项目拟以冠心病治疗药物新靶点研究为主线以GPCR为核心研究其信号转导机制阐明其在疾病发生发展过程中的作用及其机制发现影响疾病发生发展的关键信号分子和环节探讨其作为药物治疗靶标的可行性为药物研发提供新思路。为达到研究目标解决关键科学问题我们设计的技术路线如下图。我们团队将以集体的力量从分子到整体从结构到功能从基础到临床并通过实验、临床与计算模拟相结合的方式围绕冠心病的发生、发展与治疗以GPCR为核心尝试建立疾病相关GPCR及其信号传导网络。具体来说我们从临床、疾病模型入手利用分子信号通路、群体遗传学、组学等研究手段寻找和研究与疾病发生发展密切相关的GPCR及其下游信号分子同时解析其晶体结构设计、合成并筛选其配体然后利用动物模型和临床资源进行验证。由此综合评估该受体作为治疗靶标的可