苯佐卡因的制备方案.docx

苯佐卡因的实验室制备方案探究

苯佐卡因(Benzocainum)是一种非水溶性的局部麻醉药,有止痛、止痒作用,主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症,其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速,约30秒钟左右即可产生止痛作用,且对粘膜无渗透性,毒性低,不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多,苯佐卡因的市场前景是广阔的。

【苯佐卡因简介】：
结构式：
大类：麻醉药及辅助药物
中文名：苯佐卡因
英文名：Benzocaine
化学名：4-aminobenzoicacidester
分子式：C19H11NO2
分子量：165.19
理化性质：白色结晶粉末，Tm80~90℃无臭，味微苦，后又麻痹感；与光色变黄。易溶于乙醇，氯仿，乙醚，难溶于水。
作用特点及适应症：麻醉作用较普鲁卡因弱。

【合成中间体简介】：
化学名：ethylp-nitrobenzoate
结构式：
分子式：C9H9NO4
分子量：195.17
理化性质：无色或浅黄色针状晶体，Tm57，Tb186.3，易溶于乙醇、乙醚，不溶于水。

苯佐卡因的药理作用：
1药理作用
1.1药理毒理本品局麻作用比普鲁卡因弱,不可作浸润麻醉(不溶于水),局部吸收缓慢持久。水解为对氨基苯甲酸,在正常使用浓度2%～10%时无刺激性和毒性,毒性仅相当于可卡因的5%或10%(可卡因成瘾、价贵),局部使用最大安全量为5g或者20%溶液25mL。
1.2药效学抑制来自感觉神经末梢的神经冲动的传导,使味觉变钝,结构与普鲁卡因相似,因此它吸收缓慢,麻醉作用持久。
1.3药代动力学很少通过正常皮肤吸收,而较快通过粘膜吸收。通过血浆胆碱酯酶代谢和较少被肝胆碱酯酶代谢。
2用途
暂时缓解疼痛和瘙痒皮肤的不适,轻度烧伤、晒伤、创伤和昆虫叮咬。耳用制剂被用来减轻急性充血性、浓性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙痒以及耳外用。对牙痛、咽喉痛、口腔溃疡、各种痔疮、肛裂、外阴瘙痒也是有效的,作为男性生殖器脱敏剂使射精缓慢。或用作导管和内镜管的麻醉润滑剂。
3注意事项
有药物过敏史。皮肤剥露或重度的外伤的粘膜,<6岁小孩慎用。苯佐卡因可中和磺胺类抗菌药的作用。避免全部制剂对眼睛的接触,当用喷雾剂时,小心不要吸入雾气,不要使喷雾剂靠近明火或烙铁和不要暴露在高温中,喷雾剂至少远离有影响的地区30cm;苯佐卡因应用前,化学灼伤应被冲洗;在痔制剂使用前,应先彻底清洁或干燥直肠部位,在早、晚或每次排便后经常使用;制剂应贮藏于15℃～30℃的密闭容器中。

【苯佐卡因合成路径】
1.以甲基苯胺为原料，苯佐卡因的合成方法主要有：
1.1以对甲基苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化制得苯佐卡因；
1.2先用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得对氨基苯甲酸,再与无水乙醇在酸性条件下酯化得苯佐卡因；
1.3酯化与还原合并为一步进行；
1.4对硝基苯甲酸在浓硫酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯,对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐卡因。
对以上几种合成路径进行比较：
方法1.1所用条件较温和，但反应步骤较多，收率低。
方法1.2用硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。
方法1.3需要用到金属锡，原料昂贵。
方法1.4工艺成熟，原料易得，是许多药厂采用的方法。但浓硫酸因具有强氧化性，使副反应较多，后续处理麻烦，产品色泽深，对设备腐蚀严重。上世纪80年代末，Gedye等用微波辐射加热方法进行有机合成研究，给有机化学研究带来一片新天地。微波技术用于有机合成反应具有特殊的优越性。它因具有均匀快速、收率高、产物易分离、污染小或无污染等特点而倍受注重。为此，我们在方法1.4的基础上合成苯佐卡因，在酯化反应中采用对甲苯磺酸为催化剂，利用微波辐射技术合成对硝基苯甲酸乙酯。工艺改进后，反应时间大大缩短，相应反应阶段收率和目标产物收率有所提高。

2.以对硝基甲苯为原料苯佐卡因的合成路径如下：
2.1以对硝基甲苯为原料,经过氧化、还原和酯化反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:
2.2以对硝基甲苯为原料,经过氧化、酯化和还原反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:
2.3以对硝基甲苯为原料,经过氧化、卤化、酯化和还原反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:
2.4以对硝基甲苯为原料,经过氧化和酯化还原反应,最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:
对几种合成路径进行比较：
方法1.1设计较为合理,但由于对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低,酯化反应收率低,与方法1.2相比不是最优的合成路线,故不选用此制备路线。
方法1.2的制备路线设计合理,