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结晶及其在医药生产中的应用
（济宁化工设计院）
概述
结晶和重结晶都是制备纯物质的有效方法。通常只有同类分子或离子才能有规律的排列成晶体，所以结晶过程有很好的选择性。通过结晶，溶液中的大部分杂质会留在母液中，再经过滤、洗涤等就可以得到纯度高的晶体。许多抗生素、维生由于结晶过程成本低，设备简单，操作方便，所以在生物合成产品的精制中就用得很广泛。
结晶的基本原理
结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出形成新相的过程。这一过程不公包括溶质分子凝聚成固体，并包括这些分子有规律地排列在一定的晶格中，这种有规律的排列与表面分子化学键力的变化有关，因此结晶过程也是一个表面化学反应的过程。
当溶液的浓度等于溶质的溶解度时，该溶液成为饱和溶液，溶质的浓度超过溶解度时的溶液则称为过饱和溶液，溶质只有在过饱和溶液中才有可能析出。众所周知，溶解度与温度有关，一般物质的溶解度随温度升高而增大，也有不少数例，如红霉素的溶解度反而随温度的升高而降低。溶解度与温度的关系，可以用饱和曲线和过饱和曲线来表示，参见图1.图中S--S线为饱和溶解度曲线，在此曲线以下的区域为不饱和区，成为稳定区。T--T线为过饱和溶解度曲线，在此曲线以上区域成为不稳定区。而介于S--S线和T--T线之间的区域成为亚稳区。

在稳定区内的任一点溶液都是稳定的，不管采用什么措施都不会有结晶析出。在亚稳区内的任一点，若不采取措施，溶液也可以长时间保持稳定，若加入品种，溶质就会在晶种上长大，溶液的浓度随之下降到S--S线。亚稳区中各部分的稳定性并不一样，接近S--S线的区域较稳定，而接近T--T线的区域极易受刺激而结晶。因此有人提出将亚稳区再一分为二，上半部为刺激结晶区，下半部为养晶区。
在不稳区内的任一点溶液都能立即自发结晶，在温度不变时溶液浓度会自动将至S--S线。因此，溶液需要在亚稳区或不稳区才能结晶。在不稳区结晶生长很快，来不及长大，浓度即将至饱和溶解度，易形成大量细小的晶体，这是工业结晶不希望的。为了得到颗粒较大而又整齐的晶体，通常需加入晶种并把溶液浓度控制在亚稳区的养晶区内，让晶体慢慢长大，因为在养晶区内自发产生晶核的可能性很小。
晶体的产生虽取决于固体物质与溶液之间的平衡关系。若溶液未达到饱和，则固体溶解；如果溶液饱和，则固体与饱和溶液处于平衡状态，其溶解速度等于沉淀速度。只有当溶液浓度超过饱和浓度达到过饱和时，才有可能析出结晶，因此过饱和度是结晶过程的推动力和首要条件。
结晶的步骤
结晶是从均一的溶液中析出固相晶体的过程，通常包含三个步骤：即过饱和溶液的形成，晶核的生成与晶体的成长。
过饱和溶液的形成
上以述及结晶的首要条件是溶液要过饱和，制备过饱和溶液的方法一般有以下4种。
、冷却结晶：这是最简便而常用的结晶方法，使溶液冷却降温成为过饱和溶液而析出结晶。例如制霉菌素的浓缩液，将其在5℃条件下冷却4-6h，即能结晶完全，析出晶体。此法一般适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物质。
、蒸发结晶：在常压或减压下加热蒸发，除去部分溶剂，使溶液达到过饱和而析出结晶。为了避免产物在高温下易破坏，生物合成药物一般多采用减压蒸发。例如赤霉素的乙酸提取液在减压下浓缩，除去溶剂后即有结晶析出。
、盐析结晶：在溶液中添加某些物质，从而使溶质在溶剂中的溶解度降低而析出。加入的物质既可以是固体，也可以是液体。常用的有氯化钠、硫酸铵等盐类和甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂。例如在巴龙霉素硫酸盐的浓缩中加入10-12倍体积的质量分数为95%的乙醇，即可得硫酸巴龙霉素的结晶。
、化学反应结晶：调节溶液的pH值或加入反应剂，生成溶解度更小的新物质，使其浓度超过它的溶解度而析出结晶。氨基酸等一些两性化合物，常利用它们在等电点时溶解度最小的原理，只需调节溶液的pH值就可获得结晶。如6-氨基青霉烷酸（6-APA）的钠盐水溶解度，用盐酸调节至pH3.8-4.1（等电点附近）时，即可从水溶液中结晶出来。许多抗生素也常加入某些成盐剂（反应剂），使生成难溶性盐或复盐的形式从溶液中析出结晶。例如在浓度为10-20万单位/mL的青霉素钾盐的水溶液中加入盐酸普鲁卡因溶液，即可制得普鲁卡因青霉素结晶。又如在红霉素乙酸丁酯提取中加入硫氰酸钠溶液，并调节溶液pH值为5左右，即生长红霉素硫氰酸盐结晶。
上述方法在工业生产上可单独使用，也可结合起来使用，以强化过饱和度而获得较多的结晶。此外，在抗生素工业生产中还采用共沸蒸馏结晶法来制取青霉素钠（钾）盐。例如在高浓度的青霉素钠盐萃取液中，加入能和水形成共沸的正丁醇，在减压条件下进行共沸蒸馏，使青霉素钠盐结晶析出。由于共沸点的温度较低，水分的蒸发可在较温和的条件下进行，因而减少了青霉素的破坏损失，不但结晶收率高，而且晶体粗大疏松，容易过滤，便于洗涤，提高了成品质量。
晶核的生成
晶核的形成是一个新相产