浅论PPARγ受体激动剂对Aβ引起神经损伤保护作用的研究进展.docx

浅论PPARγ受体激动剂对Aβ引起神经损伤保护作用的研究进展
【关键词】PPARγ受体激动剂Aβ神经损伤过氧化物酶增殖剂激活受体是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员［1］。有文献报道由于PPARγ在脂肪，肾和胚胎发育过程的基本作用，PPARγ敲除的小鼠是胚胎致死性的。在发现PPARγ在巨噬细胞也有表达后，人们提出PPARγ受体激动剂对免疫和炎症反应也有调节作用，能抑制不同炎症介质的释放。PPARγ受体激动剂通过降低β-淀粉样蛋白的沉积以及减少促炎症细胞因子表达，抑制Aβ引起的神经损伤［2，3］。1PPARγ概述PPARγ的结构PPARγ有9个外显子，构成4个功能结构域：①氨基端结构域，MAPK可磷酸化此结构域的某些丝氨酸残基，磷酸化能抑制PPARγ的活性；②DNA结合结构域。PPARγ通过此结构域与DNA上相应的反应元件结合而调节基因转录；③转录活性调节结构域，许多核内因子与此结构域结合后可影响PPARγ的活性；④配基结合结构域，该结构域在从激素信号至转录激活的转导过程中起关键作用［4，5］。PPARγ的配体及拮抗剂PPARγ的配体包括天然配体和合成配体两类。天然配体主要有：必需脂肪酸及其代谢产物。前列腺素衍生物，有15d-PGJ2、PGD2、PGA等，其他配基等。合成配体包括噻唑烷二酮类药物(TZD)：曲格列酮(TGZ)、罗格列酮、环格列酮和吡格列酮［6］，羧酸类激动剂：①非甾体类抗炎药(消炎痛、舒林酸、布洛芬)等［7］；②α-取代-A-苯基丙酸的衍生物，白三烯D4受体拮抗剂；其他类型的激动剂如异呃唑烷二酮类衍生物等。拮抗剂有：GW9663、GW9662、L-764406、BADGE、T0070907等。PPARγ的生物学功能PPARγ被过氧化物酶增殖物激活而表达。PPARγ与配体结合激活后，常与视黄酸X受体(retinoicXreceptor,RXR)或糖皮质激素受体结合形成异二聚体，共同与其上游的靶基因特异性DNA序列结合，即过氧化物酶增殖物反应元件(peroxisomeproliferatorresponsiveelement,PPRE)结合，使靶基因活化，发挥转录后的调控作用。PPAR/RXR能被PPARγ的配体或RXR的配体单独或协同激活［8］。PPARγ的生物学功能,包括调控脂肪和糖代谢、脂肪细胞终末分化、能量平衡［9］，控制单核细胞分化成熟，诱导巨噬细胞凋亡，抑制炎症反应；诱导肿瘤细胞分化和凋亡,抑制肿瘤血管生成［10，11］；促进排卵；抗肝纤维化作用；抗动脉粥样硬化、降血脂和降血压；改善心功能衰竭和参与心室重构等［12，13］。由于PPARγ激动剂治疗炎症的确切疗效，而AD发病的关键步骤和中心环节又是Aβ引起的炎症反应导致神经元的坏死或凋亡，国外已经开始研究PPARγ受体激动剂用于治疗AD［14，15］。2Aβ以及Aβ引起的神经损伤作用Aβ体内的Aβ是由淀粉样前体蛋白(AmyloidPreeursorPrtein，APP)经蛋白水解生成的。正常情况下，APP即有两种蛋白分解代谢途径。一条为分α泌酶介导的非淀粉样肽源途径，是一条主要代谢途径，另一条为β、γ分泌酶介导的淀粉样肽源途径［16］。γ分泌酶对APP的作用是决定Aβ40和Aβ42的生成比例。但Ａβ又并不是AD患者所特有的一种蛋白质，而是正常的细胞代谢产物只有浓度增高和形成聚合物后，才具有细胞毒性。Aβ引起的细胞凋亡Nagy等观察AD病人脑组织研究结果认为：AD脑内的表达eyelin蛋白的神经元中并没有完整的DNA复制，他们提出的AD病理的细胞周期假说认为，这些异常表达eyelin或eyelinB1蛋白的神经元可能有多种归宿，其中之一是通过与Bax相关的凋亡途径导致神经元死亡［17］。有文献报道Aβ能激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)，通过Fas-FasL结合，活化Caspase家族，导致细胞凋亡。Aβ引起炎症反应Aβ的沉积是造成老年性痴呆的主要原因，是由于Aβ原纤维激活了小胶质细胞引起了炎症的反应和神经毒性因子的释放，激活的小胶质细胞和星行胶质细胞围绕在Aβ沉积物的周围引起炎症反应，是局部的细胞因子介导的急性期反应，补体的联级反应和更进一步的神经损伤［18］。通过Aβ与小胶质细胞表面的结合，引起细胞因子和化学增活素产物的释放,从而激活了丝裂原激活蛋白激酶通路。另外，在APP加工过程中的其他蛋白也参与到了炎症反应。这个炎症反应续发于Aβ的聚集导致神经斑的形成，从而引起了神经损伤和疾病的发展。淀粉样级联反应假说提出，APP的异常代谢形成非纤维状和纤维状Aβ，导致胶质细胞激活，最终出现神经毒性作用。3PPARγ受体激动剂对Aβ引起神经损伤的作用PPARγ受体激动剂在调节小胶质细胞和单核细胞对β淀粉样蛋白的炎症反应中起到关键的作用。Combs等采用体