肿瘤的侵袭转移机制ppt课件.ppt

肿瘤侵袭与转移
InvasionandMetastasis

恶性肿瘤为什么会侵袭与转移？
过程中有无标记？
能否预防？
问题解答最终将是从肿瘤转移的分子机制中寻找。瘤细胞侵袭转移的过程是瘤细胞与宿主细胞之间相互作用的连续过程，这个过程是复杂、多步骤的。肿瘤转移(tumormetastasis)是指肿瘤细胞脱离原发生长部位,通过各种途径的转运,在机体内远离原发部位的器官/组织继续增殖生长,形成同样性质肿瘤(转移瘤)的过程.在原发部位生长的肿瘤称为原发瘤（primarytumor）,在远隔部位生长的肿瘤称为转移瘤(metastatictumor).瘤细胞转移步骤：
①肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；
②肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加；
③ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；
④肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移动，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；
⑤在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；
⑥到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。4肿瘤转移的主要途径6第一节瘤细胞同质型粘附下降

同质型（homotypic）粘附是指同种细胞间的粘附，主要由存在于细胞表面的粘附分子（celladhesionmoleculeCAM）所介导。
同质型粘附下降，促进肿瘤细胞从瘤体上脱落，所以CAM在肿瘤浸润和转移中起重要作用。粘附因子1、钙粘蛋白（Cadherin）
钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白，是一组依赖细胞外Ca2+的CAM，介导Ca2+依赖性细胞间粘附，通过同类或同分子亲和反应相结合。钙粘蛋白参与建立和维持细胞间连接，可能是最重要的形成细胞间联系的细胞粘附因子之一。
已克隆了4种钙粘蛋白，一级结构相似，由723-748个氨基酸组成，每个钙粘蛋白分子包含一个信号肽，一个含三个重复结构的细胞外区，一个跨膜锚定作用的高疏水区，还有一个较长的胞内尾部。不同组织不同种族之间钙粘蛋白的同源性为50-60%。11根据基因克隆免疫学特征及分布组织不同，将钙粘蛋白家族分为三个亚类:
①E-Cad：见于成熟上皮细胞;
②N-Cad：成熟神经组织及肌肉组织;
③P-Cad:起初在胎盘及上皮基底层发现，后来发现发育过程中在其它组织也有短暂表达。

近来又发现新的亚类，如内皮细胞钙粘蛋白和桥连粘附蛋白（desmoglein），以及V-Cad,M-Cad,B-Cad，R-Cad,T-Cad等。
钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘附反应是利用其细胞外结构中“组-丙-颉”（HAV）序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖于胞浆内结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作用是间接的与三种胞浆连锁蛋白（catenin）αβγ结合，这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带(zonuleadherin)上，参与连接的形成与稳定。
钙粘蛋白也是重要的形态分子，E-Cad作用于形成完整的上皮层，P-Cad则在基底层起作用，这些钙粘蛋白的存在对于保持上皮和内皮结构很重要，其表达改变将导致细胞-细胞间正常连接完整性的丧失。目前认为与肿瘤浸润、转移关系最密切的是E-Cad。许多研究证实E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负相关，可能由于E-Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落。
在很多肿瘤组织中呈低表达、不均匀性表达、甚至表达缺失状态，其表达强度往往随着肿瘤分化程度的降低而下降。
表达下调是多种上皮源性恶性肿瘤如乳腺癌、头颈部鳞癌、妇科肿瘤等发生淋巴结转移的重要原因之一。Biawy报道67%舌鳞癌E-Cad表达下降。E-Cad（-）者淋巴结转移发生率远高于E-Cad（+）者。以携带E-CadmRNA的质粒转染高侵袭性的癌细胞，可使其侵袭性消失。因此认为E-Cad是一种抑制侵袭转移的因子。
然而并非所有肿瘤的转移都与E-Cad表达呈负相关。GunjiN等报道E-Cad表达与原发性胰腺癌肝转移不存在显著关系。2、肿瘤细胞表面电荷增加
瘤细胞表面电荷增加时瘤细胞间的排斥力增大，促使瘤细胞从瘤体上脱落。瘤细胞表面电荷大小可以通过电泳速度表现出来。细胞电泳率的大小与转移呈负相关。所以细胞电泳速度被认为是筛选不同浸润和转移潜能瘤细胞的初筛标记。
此外溶解性酶的释放，细胞间隙压力的增加，也有利于瘤细胞从瘤体上脱落下来。
第二节瘤细胞异质型粘附的增加
异质型（heterotypic）粘附是指瘤细胞与宿主细胞，或宿主基质的粘附。瘤细胞脱离瘤体，浸润到基底膜或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞，这一过程就是异质型粘附的过程。这一过程有利于瘤细胞穿过基质、基底膜的血管壁，有利于瘤细胞在血管内聚积。根据作用方式分三类：
介导细胞与ECM的粘附反应：α4/β1、α5/