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TIGITPVR信号对NK细胞细胞因子分泌的调控作用及分子机制研究
引言
天然杀伤（NK）细胞是一种重要的免疫细胞，具有快速杀伤病变细胞的能力。除了直接杀伤，NK细胞还能分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、颗粒酶等，来调节免疫反应的进程。TIGIT和PVR是两种重要的免疫调节因子，它们的相互作用可以调节NK细胞的杀伤和细胞因子分泌。本文将围绕TIGITPVR信号对NK细胞细胞因子分泌的调控作用及分子机制展开讨论。
TIGIT和PVR的生物学特性
TIGIT是一种协同抑制性受体，能够调节T细胞、B细胞和NK细胞的免疫活性。TIGIT的结构非常类似于CD226，它们都是Ig超家族的成员，具有相似的域结构和亲和力。CD226通常与其配体CD155和CD112相互作用，从而促进免疫细胞的杀伤和细胞因子分泌。相比之下，TIGIT的结合亲和力较弱，同时其主要作用是竞争CD226与CD155或CD112的结合，从而抑制NK细胞和CD8+T细胞的活性。
PVR是一种与TIGIT相互作用的蛋白，属于Immunoglobulin-likedomain(IgSF)家族成员。PVR是在白细胞黏附分子家族中的一员，与其它家族成员如CD226、CD96等具有类似的表达模式和功能。PVR可以在多种细胞表面表达，并在激活的淋巴结中表达最多。PVR的结构有三个Ig-likedomain，其中第一个Ig-likedomain与TIGIT结合，形成TIGIT-PVR配体-受体相互作用使得它们在NK细胞激活过程中发挥协同抑制作用。
TIGIT和PVR共同调控NK细胞细胞因子的分泌
TIGIT和PVR可以共同调节NK细胞的细胞因子分泌。研究发现，在TIGIT和PVR都被刺激的情况下，NK细胞分泌的IFN-γ和TNF-α水平显著下降。而当受体反而未被激活时，NK细胞分泌这些细胞因子的量会增加。这说明TIGIT和PVR的结合可以抑制NK细胞的激活，从而影响其细胞因子的分泌。这一效应不仅会出现在NK细胞，也能在CD8+T细胞上得到验证。
实验进一步利用TIGIT和PVR的单发缺陷和双发缺陷小鼠模型，进一步确认了这种协同抑制效应。TIGIT和PVR单缺失小鼠形态和表达的NK细胞数量、分泌的细胞因子水平与野生型小鼠相似，说明单一缺陷的转化值不会对NK细胞的杀伤和细胞因子进行特别的调节。当它们两个基因都被敲除时，NK细胞的杀伤率和细胞因子分泌又明显增加，表明这两种因子共同对NK细胞的调控有协同作用。
TIGITPVR信号对NK细胞细胞因子分泌调控的分子机制
TIGIT和PVR共同调节NK细胞细胞因子分泌的分子机制比较复杂。一方面，TIGIT和PVR的信号可以直接抑制NK细胞激活。另一方面，这两种因子共同通过DAP10分子依赖的信号通路对NK细胞的活化状态进行调节。
DAP10是一种单独IgSF的跨膜蛋白，可以与多种受体进行相互作用。当与NK细胞表面的TIGIT和PVR受体结合时，会启动DAP10，激活了PI3K和AKT信号通路，从而抑制NK细胞的活性。研究发现，当抑制DAP10的表达时，TIGITPVR对NK细胞的影响和单独的TIGIT或PVR信号对NK细胞激活的影响相近，表明DAP10在其中扮演了重要的角色。此外，TIGIT和PVR的信号也可以通过T细胞内的Nur77转录因子对NK细胞进行直接下调，从而调节其活性的波动。
结论
TIGIT和PVR是两种对NK细胞活性进行协同抑制的受体和配体。这些分子不仅可以降低NK细胞的活性，而且可以直接或间接地影响NK细胞的细胞因子分泌。DAP10和Nur77高效的抑制机制是NK细胞对TIGITPVR信号双重调控的分子机制之一。深入了解TIGITPVR信号的调控机制，对于研究NK细胞相关疾病的诊断和治疗有着积极的意义。