中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则.docx

附件2中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则一、概述骨质疏松症（OsteoporosisOP）是一种以骨量低下、骨微结构损坏导致骨脆性增加、易于发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织1996）。2001年美国国立卫生研究院提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病骨强度反映骨骼的两个主要方面即骨矿密度和骨质量。本指导原则主要阐述原发性骨质疏松症的绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症两种类型。根据原发性骨质疏松症的临床表现和发病特点与中医学医籍中记载的“骨痿”“骨痹”“腰背痛”等近似。中年之后烦劳过度耗损肾阴水不胜火虚火内盛二者互为因果终致虚者愈虚盛者愈盛肾精匮乏髓无以生骨失所养而发骨痿。腰为肾之府腰痛的病因虽多但终与肾虚有关。可见与骨质疏松症相近的骨痿、腰痛等症其本皆为肾虚。至于疼痛的原因中医学认为“不通”和“不荣”均可引起疼痛肾阴亏虚骨失濡养虚火内盛灼伤脉络可致疼痛；肾气不足鼓动乏力气虚血瘀闭阻经脉亦可引发疼痛。临床常见的中医证候有肾阳亏虚证、肝肾阴虚证、脾肾两虚证、血瘀气滞证。考虑到骨质疏松症的疗程较长在立题之初应遵循中医药学理论充分考虑长期用药可能出现的不良反应注意组方合理方证相应。本指导原则旨在用于指导中药新药治疗原发性骨质疏松症临床试验的设计。由于绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症的病理机制各有不同临床表现、证候类型、治则治法等有一定区别因此临床试验应作为两个病种分别设计和观察。本指导原则所提出的要求只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识具有阶段性的特点。除了药品监管法规和技术要求中所规定的内容以外其他不要求必须强制执行。如果申请人能够有充分的科学证据说明临床试验具备科学性、合理性也同样获得认可。同时随着医学科学和医疗实践的发展疾病诊断、治疗的手段会不断改进临床试验的要求也会随之更新因此本指导原则也会随着医学科学的进步在更加科学、合理和方法公认的基础上及时更新修订。需要特别说明的是本指导原则不能代替申请人根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点的临床试验设计。申请人应根据所研究药物的特点和临床定位在临床前研究结果的基础上结合学科进展以及临床实际并遵照药物临床试验质量管理规范要求以科学的精神、严谨的态度设计与实施临床试验以客观评价中药新药治疗原发性骨质疏松症的有效性与安全性。二、临床试验要点中药新药临床试验需根据立题依据和目的确定临床定位制定药物的临床试验计划明确不同阶段的临床试验目的而制定相应的临床试验方案各期临床试验之间应进行合理衔接和有效地推进依据前期研究获得信息来设计下一期的临床试验并根据不同阶段的临床试验研究结果不断地进行风险/受益评估尽可能在早期淘汰毒性大、风险高或无效的药物以控制药物研发风险。中药新药在临床试验前应充分了解药物处方特点、研究基础、研究背景、疾病的特点和临床实际治疗情况等确定合理的临床试验目的。根据试验目的确定科学、合理和可行的临床试验方案。临床试验设计和实施过程中还应注重观察中药新药在同类药物中的作用特点以期体现出药物的上市价值。中药有效成份、有效部位制剂需进行中医证候、剂量探索等研究应采取最新、公认的中医证候研究设计方法为Ⅲ期确证性研究提供依据。中药新药临床治疗骨质疏松症的终点目标是避免脆性骨折或降低骨折发生率阶段性目标包括升高骨量或减少骨丢失、调节骨代谢、减轻或缓解临床症状和改善中医证候、降低跌倒风险（包括增加肌肉力量和平衡能力）或发生率等。（一）定位于降低骨折风险以骨折发生率为主要疗效指标观察时限至少3年以及足够的样本量。需要提供充分的长疗程用药的前期安全性研究资料。鉴于定位于降低骨折风险的临床试验疗程过长早期探索性试验可以采用替代指标（如骨密度、骨转换标志物等）作为主要疗效指标。1.诊断标准（1）骨质疏松症诊断标准根据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的《原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）》进行诊断。①在没有外伤或轻微外伤情况发生了脆性骨折即可诊断为骨质疏松症。②基于骨密度测量的诊断标准：目前通行可靠的方法是双能X线吸收法（DXA）检测结果与同性别、同种族峰值骨量比较其标准偏差（T值）≥―1.0SD为正常；―2.5SD＜T值＜―1.0SD为骨量低下；T值≤―2.5SD为骨质疏松；T值≤―2.5SD同时伴有骨折者为严重骨质疏松。以上标准适用于绝经后女性和50岁以上的男性。（2）证候诊断标准中药复方制剂中医证候的选择应符合方证相应的基本原则按照权威、公认的原则拟定证候诊断标准。2.受试者选择（1）纳入标准作为治疗用药纳入受试者需符合骨质疏松症诊断标准（脆性骨折或/和T值≤―2.5SD者）。根据试验目的、处方特点及临床前研究结果制定合适的受试者纳入标准包括原发性骨质疏松症的分型、证候、是否有脆性骨折史等。应充分考虑选择已发生过脆