细胞信号通路及靶向ppt课件.ppt

肿瘤相关信号通路
与靶向治疗

芜湖市二院
2015-01-22一信号转导通路及靶向治疗
二肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗
肿瘤血管生成的主要信号通路
T细胞活化信号通路
靶向IL-2信号通路表皮生长因子受体（EGFR）家族胞内信号转导通路针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物Cetuximab(西妥昔单抗)
Cetuximab属于嵌合型IgG1单克隆抗体，与EGFR胞外部分的特异性结合可以高出内源配体约5到10倍的亲和力，进而阻碍内源EGFR配体的结合，抑制EGFR信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。同时还可以进一步诱导EGFR内吞噬从而导致受体数量的下调，并通过抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)介导肿瘤细胞的杀伤，最终达到治疗肿瘤的目的。
已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗。Gefitinib(吉非替尼)
Gefitinib是第一个被批准用于晚期非小细胞肺癌治疗的靶向药物，它是一种合成的低分子苯胺喹唑啉，是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能竞争性地与EGFR胞内区酪氨酸激酶催化区域上的Mg-ATP结合位点结合，阻滞醋氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断EGFR介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。Erlotinib(厄洛替尼)
Erlotinib也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，与Gefitinib结构相似，只有空间构象的微小差异，也是通过竞争性的结合在EGFR细胞内醋氨酸激酶催化区域的ATP结合位点口，阻滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断EGFR介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。
己被批准用于晚期肺癌治疗，并可与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗。Icotinib(埃克替尼)
Icotinib是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可以竞争性的结合在EGFR激酶催化区域的ATP结合位点口，阻断EGFR介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。
适用于治疗既往接受过至少一种化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。Lapatinib(拉帕替尼)
Lapatinib是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能同时有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过抑制EGFR(ErbB-l)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体化，阻断下调信号。
已被批准用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的、既往接受过包括蒽环类、紫杉醇或曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。Afatinib(阿法替尼)
Afatinib是一种新型口服EGFR、HER2、HER4多重酪氨酸激酶受体抑制剂，它能不可逆的与EGFR的Cys773、HER2的Cys805及HER4共价结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR、HER2及HER4介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移促进肿瘤细胞的凋亡，对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞仍然有效。

批准用于EGFR外显子19缺失或外显子21L858R取代突变型非小细胞肺癌的治疗(可作为一线药物)Neratinib(来那替尼)
Neratinib是一种口服、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2，其作用机制与曲妥珠单抗及乳腺癌新药帕妥珠单抗不同，后2者为单克隆抗体药物，靶向于HER2阳性癌细胞表面的HER2受体。

一项2期临床研究数据表明，用于治疗HER2阳性乳腺癌时，neratinib的疗效优于Herceptin:neratinib+化疗治疗组，有39%的患者达到病理学完全缓解(同时，而赫赛汀+化疗治疗组为23%。目前正在设计3期临床试验，调查neratinib用于HER2阳性患者群体及乳腺癌复发高风险群体的治疗。Everolimus(依维莫司)
Everolimus是一种口服的mTOR抑制剂。mTOR是EGFR信号通路下游重要信号分子，对细胞的生长、增殖和存活起到控制作用，mTOR信号肽的调控作用主要决定于有丝分裂原、生长因子以及可用的能量和养分。
依维莫司能与细胞内的黏合蛋白FKBP-12形成高亲和性的复合物进而与mTOR结合并抑制其信号肽的功能，使之对下游底物的磷酸化调节作用减弱或消失，阻断氨基酸等营养因子和多种生长因子转导信号的传递。通过阻止mTOR的功能阻断细胞由G1期至S期的进程并抑制细胞的增殖。
批准用于治疗sunitinib或sorafenib治疗失败的晚期肾细胞癌；需治疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的室管膜下巨细胞星形细