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核受体DAF--12在线虫固有免疫应答中的作用与机制研究
综述
固有免疫是生物体最早的防御机制，它针对各种病原体和微生物进行反应，利用多种病原体识别受体、炎性介质、天然杀菌剂等来消灭入侵生物。对于简单的生物组织，如诱导稻瘟菌的模式生物Caenorhabditiselegans(C.elegans)，只有固有免疫系统可供使用。相对于哺乳动物而言，C.elegans简单的组织结构和生命周期使得研究固有免疫对理解其他生物的固有免疫有着很大的帮助。因此，目前许多关于固有免疫的研究均基于C.elegans。
在C.elegans中，固有免疫系统利用一个复杂的细胞信号网络来响应微生物感染。这一机制涉及许多受体、信号分子和反应器。其中一个核受体DAF-12在这一机制中扮演着重要的角色。
DAF-12核受体作用于固有免疫应答
DAF-12属于钩虫科中分化相关因子（NR）家族，与哺乳动物中的维生素D、甲状腺素和雌激素等类似，是合成并调节内源性类固醇激素的一部分。在C.elegans中发现，DAF-12通过多种途径调节固有免疫反应，从而参与对微生物的防御。
最初，研究显示DAF-12通过调节表皮生长因子（EGF）受体信号通路，在对抗感染来源外界的福氏不动杆菌（P.aeruginosa）时发挥作用。这一反应中，P.aeruginosa激活EGL-15-Ras-MAPK信号通路，可促进虫子的发育和生长，但是会抑制其固有免疫功能。由于DAF-12在EGF信号通路中发挥作用，所以研究者认为DAF-12在抵御P.aeruginosa感染中可能有关键作用。
而随后的研究表明，DAF-12受体在其他的感染中也发挥了重要作用。以衣原体为例，C.elegans被感染后，DAF-12作为一种转录调节因子在虫子的固有免疫中被激活，促进虫子生成具有抗菌活性的凝集素。同时，在一些微生物群落感染（比如伴随次生生物纤溶酶菌的感染）中，DAF-12也能通过直接调控凝集素基因，从而增加宿主的固有免疫反应。
DAF-12通过激活不同途径实现固有免疫作用
DAF-12受体的具体作用机制还没有被完全阐明。从目前的研究来看，DAF-12通过激活不同的途径来实现固有免疫作用。
对于EGL-15-Ras-MAPK信号通路的调控作用，DAF-12能够促进EGL-15的磷酸化、Ras的活化、以及MAPK的磷酸化等关键反应，从而调节虫体的发育和生长。此外，DAF-12还可通过抑制某些嵌合蛋白激酶Hypodysfuctional(DHK)二价离子传递和二价离子负载量（DHKdual-oxidetransferandload,DOLT）信号通路，来达到对福氏不动杆菌的抵御作用。
在雌激素与DAF-12通路的协同作用中，DAF-12表现出了一些独特的特征。除了上述提到的作用机制以外，DAF-12还可以通过抑制活化下游信号转导来发挥作用。比如，在JNK信号转导通路中，DAF-12可抑制JNK（JUNN-terminalkinase）磷酸化，从而控制下游反应的运转。在感染衣原体时，DAF-12还能够转录激活凝集素XQ49.1基因表达，增强虫子的固有免疫力。
近年来，研究表明DAF-12具有并存的“细胞-自主”（cell-autonomous）和“非细胞-自主”（noncell-autonomous）特性。数据证明，DAF-12能够通过感染病原体来诱导细胞特异性作用，同时在固有免疫信号通路中发挥细胞非特异性作用。
结论
综上所述，DAF-12核受体在C.elegans的固有免疫反应中发挥着关键作用，具体作用方式包括与EGL-15-Ras-MAPK信号通路的协同作用、抑制DHKDOLT信号通路、与雌激素协同作用等等。在上述机制的基础上，DAF-12还能够诱导细胞特异性和非特异性作用，从而对微生物感染进行抵御。
对于人类而言，DAF-12为哺乳动物固有免疫研究提供了新的思路，并且为抗菌抗病毒药物研发提供了一些新的方向。期望未来能够更加深入地研究DAF-12的具体作用机制，从而落实其在固有免疫中的重要贡献，并为疾病的防治提供新的思路。