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Dkk1在骨髓间充质干细胞成骨、成脂分化的分子调节机制的实验研究
摘要：
骨髓间充质干细胞（BMSCs）是一种能够形成骨、软骨、脂肪和肌肉等多种细胞类型的成体干细胞。Dkk1是一个Wnt信号通路调控分子，已经被发现在BMSC的成骨和成脂分化中起着重要的调节作用。本文综述了Dkk1在BMSC骨骼生长、骨质疏松症和肿瘤相关骨病中的调节机制，并着重探讨了Dkk1可能参与的多种信号传递途径，包括Wnt/β-catenin、PCP、Notch和BMPs信号通路。此外，我们还讨论了Dkk1在BMSCs中调节骨骼肌分化和血管生成的作用以及其在肿瘤预后中的潜在意义。
引言：
骨髓间充质干细胞（BMSCs）是一种能够形成骨、软骨、脂肪和肌肉等多种细胞类型的成体干细胞[1]。BMSCs在成骨、成脂、成软骨和心肌修复等方面起着重要的作用，已成为干细胞领域中的研究热点[2-4]。BMSCs分化成骨细胞或脂肪细胞是由Haematopoieticstemcells（HSCs）向BMSC方向分化的一个过程[5]。近年来，许多研究表明，Wnt（WinglessandInt-1）信号通路是BMSC成骨和成脂分化的关键调控途径[6,7]。Wnt信号途径是一组在胚胎发育、细胞增殖、分化和器官再生等过程中起重要作用的分子信号通路[8]。Wnt信号通路通过直接或间接作用于破骨细胞和骨细胞促进骨再生及维持骨的健康[9,10]。Dkk（Dickkopf）家族蛋白，作为Wnt信号通路的拮抗物，也在BMSC成骨和成脂分化中起着关键的调节作用。
主体：
1.Dkk1在成骨分化中的调节作用
Dkk1是Dickkopf家族中最早发现的拮抗剂，在Wnt信号通路中作为Wnt1、Wnt3a及Wnt8b的拮抗蛋白，对BMSC的成骨分化具有重要负调控作用。研究表明，Dkk1能够抑制Wnt信号通路，从而导致骨细胞成熟和骨矩阵沉积的减少[11,12]。Dkk1在BMSC成骨分化过程中的作用方式有很多种，包括抑制以下几个信号通路：
（1）抑制Wnt/β-catenin信号通路
Wnt/β-catenin信号通路是BMSC成骨分化最熟悉的调控途径。在Wnt/β-catenin信号通路中主要涉及到两种分子：一类是β-catenin蛋白，另一类是Tcellfactor（TCF）转录因子。分子细胞学研究表明，β-catenin能够结合并激活TCF转录因子，从而促进骨细胞的成熟和骨矩阵的沉积。Dkk1能够直接结合Wnt受体，阻止Wnt信号的传递，使β-catenin无法激活TCF转录因子，从而抑制BMSC成骨分化[13]。
(2)抑制PCP信号通路
PCP（Planarcellpolarity）信号通路也被证明在BMSC成骨分化中发挥了重要作用[14,15]。PCP信号通路包括jnk、c-Jun在内的多种分子，能够促进骨细胞的成熟和骨矩阵的沉积。研究表明，Dkk1在BMSC成骨分化过程中能够阻止PCP信号的传递，减少骨矩阵的沉积[16]。
(3)抑制Notch信号通路
Notch信号通路同样参与BMSC成骨分化的调节。研究表明，Notch信号通过up-regulating细胞因子、调节基因、转录因子等一系列信号通路促进骨细胞成熟和骨矩阵的沉积。Dkk1可与Notch1结合，共同负调控BMSC的成骨分化[17,18]。
（4）抑制BMPs信号通路
BMPs（bonemorphogeneticproteins）是一组促进成骨分化的信号分子[19]。研究表明，Dkk1能够通过与BMPs结合，抑制BMPs的受体，减轻成骨分化[20]。
2.Dkk1在成脂分化中的调节作用
除了在BMSC成骨分化中发挥重要作用之外，Dkk1也可以决定BMSC的脂肪分化。事实上，可以将BMSC的成骨和成脂分化视为相互转化的两个过程。研究表明，Dkk1对BMSC的成脂分化具有双重效应：低浓度Dkk1（0.1ng/ml）可以诱导BMSC向脂肪分化，而高浓度Dkk1（1.0ng/ml）可抑制骨和脂肪分化[21]。低浓度Dkk1可能通过促进PPARγ、C/EBPs等转录因子的表达，导致BMSCs向脂肪细胞的分化[22]。另外，Dkk1在成脂分化中的调控作用还包括抑制Wnt/β-catenin信号通路和增强FNDC5/irisin的表达[23,24]。
3.Dkk1在肿瘤相关骨病中的作用
Dkk1在肿瘤相关骨病中起到非常重要的角色。骨瘤是一种恶性肿瘤，其中的MM是由于破骨细胞分泌的一些物质（如Dkk1等）的过度刺激，致使类癌化的弥漫纤维组织及破骨细胞增生、分化而发生[25,26]。Dkk1的高表达与BMSCs的肿瘤化和多发性骨髓瘤的肿瘤发展存在密切的关系[27,28]。另外，Dkk1还被证明参与了肺癌骨转移的调节[29]。Dkk1通过拮抗Wnt/