肿瘤表观遗传学ppt课件.ppt

Epigeneticsincancer肿瘤世界癌症现状Heredity抑癌基因p53Exposuretocarcinogens,failureofDNArepair,andprogressivegenetic
instabilityleadtoaccumulationofmutationsthatdrivecancerdevelopment,
growth,andmetastases.Subcloneswithnewmutationsmaybecomedominant
withinmetastasesorwithinpersistentorrecurrentcancerdeposits
throughselectivepressuresexertedbycytotoxicortargetedchemotherapies.CancerEpigeneticsWhatisEpigentics?遗传学genetics基因组印迹
源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。
不遵循孟德尔定律同卵双胞胎表观遗传WhyYourDNAIsn’tYourDestiny?表观遗传学(Epigenetics)
基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型遗传与表观遗传表观遗传学的特点：
可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变；
没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。拉马克表观遗传学变化具有可遗传性Conclusions
Ourresultsshowthatepigeneticvariationisinheritedinchickens,andwesuggestthatselectionoffavourableepigenomes,eitherbyselectionofgenotypesaffectingepigeneticstates,orbyselectionofmethylationstateswhichareinheritedindependentlyofsequencedifferences,mayhavebeenanimportantaspectofchicken
domestication.DowenRH,PelizzolaM,SchmitzRJetal.WidespreaddynamicDNAmethylationinresponsetobioticstress.ProcNatlAcadSciUSA2012;109:E2183-2191.表观遗传修饰从多个水平调控基因表达表观遗传学的研究内容：肿瘤表观遗传学肿瘤表观遗传修饰机制DNA甲基化DNA甲基化在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpGislands)。
CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启动子区域。CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。
当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。
DNA甲基化抑制基因表达

DNA甲基化与去甲基化人类表观基因组计划MolCell2011;44:17-28.双生子表观基因组研究发育早期甲基化表观遗传与癌症——低甲基化：
诱导原瘤基因和转座子成分活化、基因的印迹丢失以及增加染色体的不稳定性，最终诱发肿瘤。
如肺癌和结肠癌。
——高甲基化（启动子区域CpG岛）：
抑瘤基因转录沉默。
如肾癌和视网膜母细胞瘤：VHL基因的沉默、
前列腺癌：DNA损伤修复有关的GSTP１基因的沉默。DNA低甲基化vs.癌症DNA低甲基化促进染色体不稳定性与癌症发生Dnmt敲除：染色体不稳定性肿瘤细胞DNA甲基化修饰：
印迹丢失：
是一个表观遗传事件，是一种在基因组DNA水平对双亲等位基因特异性的基因外遗传学修饰。
基因组印迹是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，使带有亲代印迹的等位基因具有不同的表达特性。基因组印记遗传印迹遗传印迹遗传印迹基因印迹的建立组蛋白修饰65组蛋白修饰组蛋白修饰种类
乙酰化--一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的Lys残基上。
甲基化--发生在H3、H4的Lys和Asp残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化--发生与Ser残基，一般与基因活化相关。
泛素化--一般是C端Lys修饰，启动基因表达。
SUMO（一种类泛素蛋白）化--可稳定异染色质。
其他修饰组蛋白中被修饰氨