药物合成设计专家讲座.pptx

第八章药品合成设计PrinciplesofDrugSynthesis新药研究过程（Discovery）药品合成设计药品合成设计靶向分子（targetmolecule)
目标化合物
其它：起始原料，试剂，溶剂，中间体
变换（transformation)
Forwardtransformation
逆合成（retrosynthesis)
Backwardtransformation,alsocalled“retrosyntheticanalysis”
FGI（functionalgroupinterconversion)官能团交换
没有统一标准，个人喜好，需合理性
逆合成份析
RetrosynthesisEliasJamesCorey(July12,1928-)
出生于Boston附近Methuen,1岁半其父亲逝世
60年代提出retrosynthesis理论
对有机合成做出了极大贡献
理论
方法
全合成
1990年取得NoblePrizeinchemistry
16岁进入MIT学工程，但发觉自己对化学感兴趣，结果改学化学,23岁获PhD,27岁UniversityofIllinois正教授，回到HarvardUniversity
Hechosetoworkinorganicchemistrybecauseof"itsintrinsicbeautyanditsgreatrelevancetohumanhealth"
NowaEmeritusProfessoratHarvardUniversity
《Thelogicofchemicalsynthesis》药物合成设计RobertBurnsWoodward(1917–1979)
出生于Boston,1岁时其父亲逝世
当代有机合成之父
之前，有机合成没有形成系统理论指导
利用有机化学理论进行合理设计
合理设计rationaldesign
对有机化学理论和实践作出了巨大贡献
理论：合成设计，前线轨道理论Woodward-HoffmanRules
方法:紫外，红外，核磁
全合成:大量复杂天然产物合成，如B12,红霉素，头孢霉素
1965年取得NoblePrizeinchemistry
1933年，16岁进入MIT学化学，1936年获学士，1937年获博士，UniversityofIllinois博后，回到HarvardUniversty合成子及其等价试剂
合成子及其等价试剂
合成子及其等价试剂
逆向切断、连接、重排逆向切断、连接、重排逆向官能团交换逆向官能团交换逆向官能团交换合成路线
对于复杂分子理论上可能有很多条合成路线，把全部可能合成路线汇合在一起形成所谓“合成树”（synthesistree)
可能合成路线那么多，怎么评价？怎么找到最正确合成路线？
经济：人力、物力、时间、设备、产物质量和数量等，全方面衡量是否成本最低？
环境保护：生产工艺对周围环境以及对操作人员危害性是否最小？
安全：生产工艺路线有没有安全隐患？
逆合成份析（retrosyntheticanalysis)：
从目标分子出发，利用逆向切割、连接、重排以及官能团交换、添加、去除等伎俩，将目标分子变成较为简单中间体；
重复上述方法直到最终中间体变成能够轻易购置到等价试剂为止；
结合文件对上述逆向合成路线进行可行性分析；
考虑经济、环境保护、安全原因，优选出一条切实可行路线进行试验；
对工艺条件进行优化，确定最正确工艺进行放大生产。

单官能团化合物逆合成：α切割

单官能团化合物逆合成：β切割

双官能团化合物逆合成：1,2-双官能团

双官能团化合物逆合成：1,2-双官能团

双官能团化合物逆合成：1,2-双官能团

双官能团化合物逆合成：1,3-双官能团,Aldolcondensation

双官能团化合物逆合成：1,3-双官能团

双官能团化合物逆合成：1,3-双官能团

双官能团化合物逆合成：1,4-双官能团

双官能团化合物逆合成：1,4-双官能团

双官能团化合物逆合成：1,5-双官能,Micheal加成反应

双官能团化合物逆合成：1,5-双官能

双官能团化合物逆合成：1,5-双官能

双官能团化合物逆合成：1,6-双官能
环己烯及其衍生物氧化，Diels-Alder产物,醛酮缩合环状产物

环状化合物逆向合成：三元环，Carbene加成

Carbene产生

环状化合物逆向合成：硫鎓试剂

硫鎓试剂只对含有吸电子取代基烯烃加成

环状化合物逆向合成：六元环，Diels-Alder加成

环状化合物逆向合成：杂环
经过取代引进杂环结构

经过合成引入

实例

实例

实例

有机合成目标
探索合成路线设计理论与策略
合成化合物验证（天然产物）结构
合成化合物用