药代动力学研究与生物等效性.ppt

药代动力学研究与生物等效性试验的设计第一讲化学药物临床药代动力学研究技术指导原则一、概述在药物临床试验阶段，创新药物的临床药代动力学研究主要涉及如下内容：二、生物样品分析方法的建立和确证（二）方法学确证（三）分析数据的记录与报告提交三、具体内容药物剂量:
一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量推算。
&受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求同单次给药

&试验药物剂量

&研究步骤

&采样点的确定

&药代动力学参数的估算

3.进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究
（二）患者药代动力学研究（三）特殊人群的药代动力学研究第二讲化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则

生物利用度（BioavailabilityBA）:BA）：是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。

生物等效性（BioequivalenceBE）:是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义。

原创药：是指已经经过全面的药学、药理学和毒理学以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品

药学等效性：如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。

治疗等效性：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性

基本相同药物：如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相同药物。

生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的联系和区别二、生物等效性研究的方法三.BA和BE研究具体要求2.方法学确证3．方法学质控质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差一般应小于20%，最多允许1/3不在同一浓度的质控样品结果超限。

浓度高于定量上限的样品，应采用相应的空白介质稀释后重新测定。

对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学分析时，在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算，在达到Cmax以后取样的样品应以无法定量（Notdetectable,ND）计算，以减小零值对AUC计算的影响
4．分析数据的记录与报告提交1.设计方法

交叉设计是目前应用最多最广的方法,对每位受试者都采取自身交叉对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。

而对于某些高变异性的药物,可能应采用重复设计,对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。

3.受试制剂和参比制剂

受试制剂，应为符合临床应用质量标准的放大产品。应提供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价测定、批间一致性报告等供试验单位参考。个别药物尚需提供多晶型及光学异构体的资料。

参比制剂和受试制剂均应注明研制单位、批号、规格、保存条件、有效期。参比制剂和受试制剂含量差别不能超过5%。

试验结束后受试制剂和参比制剂应保留足够长时间直到产品批准上市以备查。

4.给药剂量

给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，受试制剂和参比制剂最好应用相等剂量。

在某些情况下可能需要考虑进行多次给药研究，如：（1）受试药品单次服用后原形药或活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法精密测定血药浓度时；（2）受试药的生物利用度有较大个体差异；（3）药物吸收速度有较大差异；（4）缓控释制剂。

5．取样

在血药浓度一时间曲线各时相及预计达峰时间前后应有足够采样点，使血药浓度曲线能全面反应药物在体内处置的全过程。

当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度检测时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄，可以考虑尿药法测定。

一些前体药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中原形药物，可采用测定生物样品中相应活性代谢物浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。

6.药代动力学参数计算

一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数

7.研究过程标准化

整个研究过程应当标准化，以使得除制剂因素外，其他各种因素导致的体内药物释放吸收差异减少到最小。

（三）数据处理及统计分析（四）结果的评价（五）提交临床报告内容五、特殊制剂（2）各受试者至少连续3次测定稳态谷浓度；
（3）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血药浓度-时间曲线。
（4）各受试者的稳态药时曲线下面积)、平均稳态血药浓度.
（5）各受试者血药浓度波动度
3.复方制剂
对存在多个成分的复方化学药品制剂生物等效性研究，因为不能保证一个成分的体内行为可以完全