外源化学物的生物转运与转化PPT课件.ppt

外源化学物的生物转运与转化机体对化学物的处置
（disposition）研究ADME过程的意义第一节生物转运生物转运的方式
吸收
分布
排泄
非选择性转运(non-selectivetransport)大部分外源化学物通过简单扩散进行生物转运转运体(transporter)及其家族化学物经各种途径透过生物膜进入血液的过程
吸收的主要途径包括胃肠道、呼吸道和皮肤胃肠道是毒物吸收的最重要途径之一
毒物在胃肠道中的吸收可在任何部位
进行，但主要在小肠
吸收的方式主要是简单扩散，还可通
过滤过、吞噬/胞饮、特殊的转运系统影响胃肠道吸收的因素首过效应（first-passeffect）
是指化学物被吸收后未到达体循环之前就在吸收部位或肝脏发生代谢和排泄的现象(二)经呼吸道吸收血/气分配系数(blood-gaspartitioncoefficient)--
气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比。
血/气分配系数↑，在血液中的溶解度↑，越易被吸收气溶胶颗粒的大小气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小皮肤是将机体与环境有害因素隔开的主要屏障
某些化学物质仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等
也可通过毛囊或汗腺等附属器吸收(仅占0.1-1.0%)
分子量、脂溶性
角质层厚度：不同部位皮肤的通透性不同
阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底
环境温湿度、血流速度、出汗情况以及角质层的完整性
汞等某些金属可经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液经眼吸收：局部作用优于全身作用
经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射三、分布(distribution)器官或组织的血流量
化学物与组织的亲和性
与血浆蛋白或其他组织成分结合
在脂肪、骨骼等中贮存
体内各种屏障的作用蓄积(accumulation)--长期反复接触某化学物时，如果吸收速度超过消除速度，就会出现化学物在体内逐渐富集的现象血浆蛋白贮存库
白蛋白可结合各种化合物，结合能力最强；
1蛋白结合铁、铜蓝蛋白结合大部分铜；
和脂蛋白转运脂溶性毒物脂肪组织贮存库
脂溶性好的毒物可大量储存于脂肪中，如有机氯农药、
TCDD、多氯联苯
当机体动用脂肪时可能突然释放储存的毒物，使血中毒
物浓度升高而对靶器官产生毒性骨骼贮存库
蓄积的毒物可对骨组织产生危害，也可无害
铅对骨组织无毒
氟沉积的慢性毒性可以导致氟骨症
放射性锶和镭可致骨肉瘤和其他赘生物特殊屏障
血脑屏障(blood-brainbarrier)
胎盘屏障(blood-placentalbarrier)
血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)
血房水屏障(blood-aqueousbarrier)
血睾屏障(blood-testisbarrier)
阻止或缓减组织中某些化学物的进入
不能有效地阻止亲脂性物质的透过四、排泄(excretion)第二节生物转化肝脏是最主要的代谢器官，还有肾、肠、肺I相反应：化学物添加一些极性功能基团或暴露其中潜在的极性基团，使亲脂性化学物水溶性增加并使之更适于参加II相反应。
包括氧化、还原和水解等反应
酶：氧化酶类、还原酶类、水解酶类代谢解毒(metabolicdetoxication)-外源化学物经生物转化毒性降低，易于排出体外的过程生理因素-年龄、性别、生理状况等
环境因素-苯巴比妥、多氯联苯可诱导
遗传因素-代谢酶基因的多态性反应停/酞胺哌啶酮
(thalidomide)Thalidomide致畸性的种属差异遗传因素(代谢酶基因的多态性)
—是不同种族和个体间对外源化学物毒性敏感性
差异的重要原因在人体内已发现16个基因家族和29个亚家族
CYP1家族代谢底物多为多环芳烃类的平面分子化合物，
如含氮化合物、多氯联苯等
CYP2家族通常代谢具有极性的低、中分子量的化合物，
CYP2C8的底物分子量相对较大
CYP3家族是人体内外源性化学物代谢的主要酶第三节毒物代谢动力学毒物代谢动力学（toxicokinetics）－研究机体对外源化学物的ADME过程以及靶器官中化学物数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。毒代谢动力学（toxicokinetics）毒代动力学模型一、经典毒代动力学模型速率类型(typeofrate)房室模型(compartmentmodel)一室模型：化学物进入机体后瞬时均匀地分布至各部位
基本参数
生物利用度(bioavailability,F)--指外源化学物被机体吸收的程度。利用此参数可以比较不同染毒途径吸收率的差异。生理房室模型是根据生理学、化学和解剖学的知识，模拟机体循环系统的血液流向，将各器官组织相互联接，每一房室即代表一种或一组特殊的器官或组织

在实际的血流速度、组织/血液分配系数以及毒物性质的控制下遵循物质平衡原理，进行生物转运

可描述任何器官或组织内化学物浓度的经时变化外源化