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新型EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂的设计、合成及生物活性研究
引言
EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor)和HER2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2)是一些恶性肿瘤中被高表达或突变的重要受体酪氨酸激酶。它们通过激活下游信号通路刺激癌细胞增殖、生长和转移。因此，开发同时抑制EGFR和HER2的双重抑制剂，以达到更好的治疗效果已成为当前癌症治疗领域的热点问题。
近年来，一些具有抑制EGFR和HER2双重活性的抗癌药物，如拉帕替尼（lapatinib）、尼洛替尼（neratinib）等已经被开发并且得到了临床应用。然而，这些药物存在着某些限制，例如对抗性突破和治疗耐药等问题。因此，发展更有效的双重抑制剂已经成为一个迫切需要解决的问题。
本文的目的在于介绍最近设计、合成及生物活性研究的一些新型EGFR和HER2双重抑制剂，并且对这些抑制剂的可行性、优势和未来的研究方向进行探讨。
新型EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂的设计
EGFR和HER2的激活伴随着其结构域的扩张和转粘连，其中包括嵌合二聚体的形成、磷酸化和嵌入胞膜的趋势。因此，阻断这一过程是抑制EGFR和HER2激活的主要方法。根据这些原理，现有的双重抑制剂主要分为两类：一个类是二聚体结构域抑制剂，另一个类是ATP竞争性抑制剂。
二聚体结构域是EGFR和HER2中重要的激活机制之一。二聚体结构域抑制剂作用于EGFR和HER2的二聚体结构域，从而强制抑制其活性。例如，拉帕替尼（lapatinib）和尼洛替尼（neratinib）都是二聚体抑制剂，它们能同时抑制EGFR和HER2细胞表面的二聚体形成，破坏二聚体结构域的功能，阻止了它们的进一步激活。
相比之下，ATP竞争性抑制剂是通过竞争ATP与酪氨酸激酶的结合，从而抑制酪氨酸激酶的活性。它们通过占据ATP结合位点并与酪氨酸激酶的结合，阻断ATP的结合和ATP的磷酸化，从而达到抑制EGFR和HER2激活的目的。这些抑制剂的代表包括阿尼替尼（anitni）、罗托尼（rotinib）、卡莫替尼（camotinib）等。
除了这些已知的EGFR和HER2酪氨酸激酶的抑制剂外，还有许多新颖的EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂正在被设计和研究。
一些新的小分子抑制剂应用光化学反应、理化测试及三维定量结构构建等方法进行研究。这些抑制剂通过显微镜观察EGFR和HER2的结合，预测了这些复合物的稳定性。同时，还使用了一系列荧光标记试剂评估其在活细胞中的稳定性以及它们是否能够诱导哺乳动物细胞凋亡的相关分子（如caspase-3和PARP）。最终，通过各种体内和体外实验，评估这些抑制剂的有效性、安全性和生物学特性。
另外，基因编辑也在新型EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂的研发中可能发挥重要作用。CRISPR-Cas9系统、TALeffectornuclease及锌手指核酸酶等基因编辑工具可能成为开发针对单个激酶的药物的有力手段。
新型EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂的合成
合成新型双重抑制剂是其研究的重要一环。一些有创意的方法和策略正在被开发，以合成新的抑制剂分子。
例如，一些研究者因此尝试将二聚体结构域抑制剂和ATP竞争性抑制剂结合起来合成二合一的分子。同时，他们在设计化合物时还有考虑如何减少有害的毒性，并属于可逆抑制，以便将来的药物优化。例如，在某些化合物的设计中，主分子和非结构性抗菌素等小分子结合，以辅助组合药物的合成。
除了在和二合一的分子合成中进行创新的设计和手段，利用天然物质合成新药物分子也成为新的研究方向。这些天然物质包括来自植物、菌类和海洋生物的杂化物和配合物等，并已被证明具有抑制EGFR和HER2的活性。例如，来自海洋生物硬壳动物的某些化合物已经被证明在抑制EGFR和HER2双重活性方面表现出色。
尽管有多种研究方法和策略，但需要强调的是制造出新型抑制剂是非常困难的。其中最大的挑战可能来自于新型抑制剂的复杂结构和对有害事件的最小化要求，同时尽可能地提高生物利用度和抑制峰值浓度。
新型EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂的生物活性研究
测定化合物的生物学活性是新型EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂研究的重要一步。这通常涉及到使用多种体外生物试剂检测化合物的敏感性。在测定定量基因表达、细胞增殖、胞膜变化及完整细胞碳水化合物依赖性的酶反应等方面，常规试剂都是测量分子的按需生物作用的重要方式。
EGFR和HER2异质四聚体结构域在多种癌症中被大量表达，所以作为重要抗癌药物靶点，新型EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂的体内生物活性有很高的期望值。例如，CUDC-101是一种有效的EGFR和HER2双重抑制剂，它能抑制癌细胞的增殖，并且能够