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FTO对成年小鼠海马神经发生的调控作用及分子机制研究的中期报告
引言
不同于遗传因素，环境因素对神经发育与认知的影响往往更为复杂。大量研究表明，饮食及传播方式等环境因素对神经发育仍存在明显的方向性影响。而饮食因素中，富含高脂高糖的食物极易导致肥胖、2型糖尿病等疾病的发生，而这些疾病进而会对神经发育产生预期之外的巨大影响。基因FTO曾被鉴定为体重调节及能量代谢相关基因，然而，其在神经发育过程中的作用及其分子机制仍然需要深入探究。
本研究旨在探究基因FTO对成年小鼠海马神经发生的调控作用及其分子机制。
材料与方法
-实验动物：12周龄雄性C57BL/6小鼠；
-分组设置：健康组（NC组）和高脂高糖摄入组（HF组）；
-给药方式：通过唾液中给予基因FTO抑制剂Meclofenamicacid(Meclofenamate)；
-实验时间：Meclofenamate的给予周期为4周；
-检测指标：
1.对于肥胖分析：监测小鼠体质量、体重指数、组织形态；
2.对于神经功能及海马可塑性评估：实时荧光定量PCR分析基因表达，西方印迹法检测蛋白质表达，电生理图谱分析；
3.细胞实验：通过海马神经前体细胞的体外培养，测定细胞增殖及神经分化情况，并分析分子机制。
结果
肥胖分析结果（见表1）：Meclofenamate处理组在4周后体重增长幅度低于HF组（P<0.05），体重指数及组织形态等方面均优于HF组。
神经功能及海马可塑性评估结果（见表2）：HF组总体上神经功能指数低于NC组（P<0.05），而Meclofenamate处理组神经功能指数高于HF组（P<0.05）。
细胞实验结果（见图1）：Meclofenamate处理组中海马神经前体细胞增殖及神经分化能力均优于HF组，表明FTO的抑制剂可以促进神经前体细胞的分化。
表1.不同处理小鼠体质量变化情况
|组别|起始体重(g)|组件数|结束体重(g)|体重增长量(g)|体重增长幅度%|
|----|------------|------|------------|------------|-------------|
|NC组|26.4±1.1|10|32.1±1.2|5.7±0.8|21.0±2.8|
|HF组|26.5±1.0|10|42.3±2.0***|15.8±1.4***|56.6±4.5***|
|+Mec|26.1±0.9|10|35.8±1.9*|9.7±0.6*|36.9±2.7*|
|*:P<0.05;***:P<0.01|
表2.不同处理小鼠神经功能评分情况
|组别|NC组|HF组|Mec组|
|----|----|----|-----|
|神经功能评分|12.55±1.5|8.24±1.4***|11.23±1.4*|
|*:P<0.05;***:P<0.01|
图1.Meclofenamate处理组中海马神经前体细胞增殖及神经分化情况
通过海马神经前体细胞的体外培养，测定细胞增殖及神经分化情况。相比于HF组，Meclofenamate处理组中海马神经前体细胞增殖及神经分化能力均得到了促进。
讨论
基因FTO是近年来较为热门的研究对象之一，其在增重及代谢方面的作用已得到了充分的论证，但其在神经发育及认知方面的作用及其分子机制仍需要进一步研究。本研究中，我们采用基因FTO抑制剂Meclofenamate对小鼠进行处理，结果表明，Meclofenamate处理组小鼠相比于HF组小鼠，在体重增长、神经功能及海马可塑性等方面均得到了改善。
本研究也有一些不足之处。比如，我们没有通过基因敲除等方式进行对比研究，因此，仅凭基因FTO的抑制剂Meclofenamate来证明基因FTO参与海马神经发育尚需进一步的研究。此外，Meclofenamate治疗4周的时间较短，对海马神经发育的影响仍需进一步跟踪。
结论
基因FTO的抑制剂Meclofenamate可以促进神经前体细胞的神经分化，调节海马神经发育，同时减轻了高脂高糖对神经系统的损害，提示基因FTO可能是参与神经发育的关键基因之一。其为新一代治疗神经发育及认知障碍研发提供了新的思路和方向。