中性粒细胞发育分化调控机制.pdf

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“川掰，吉盛已鲢[兰皓[二二二二翌面[二二————][]匝蔓砸——]⋯骼。8’2M7‘w⋯ip’8l+223’．．．．．．．．．．．_1．1____-Ill___l___l_l_llIlIIlIlIlIlllIlllIlI中性粒细胞发育分化调控机制．综述．骨髓中性粒细肜巨噬细胞前体细胞(granulocyte—讲B1、0t6131和a9131，它们与小生境中的成骨细胞中性粒细胞是固有免疫细胞群，在免疫应答的启动中发挥着重要的作用。它们来源于骨髓造血干细胞，一个原始粒细胞经过增殖发育，最终生成8～32个分叶核粒细胞。在骨髓中发育成熟后，进入血液或组织。粒细胞在组织中可行使防御功能1～d，衰老的粒细胞主要由单核巨噬细胞吞噬，同时，骨髓释放新生的粒细胞补充外周血以保持白细胞数量相对恒定。正常情况下，每小时进行更新的粒细胞约10％。中性粒细胞既能起到免疫防御的积极作用，也会在炎症中导致组织损伤且它的发育异常或者功能异常会使机体产生多种疾病，如早幼粒白血病、慢性肉芽肿等。中性粒细胞的发生要经历造血干细胞、原粒细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状核粒细胞，最后发育为成熟分叶核粒细胞(图1)。原粒细胞没有蛋白颗粒，到了早幼粒阶段嗜天青颗粒才出现，原粒细胞、早幼及中幼粒细胞等阶段均有合成DNA的能力，通过有丝分裂而增殖。晚幼粒、杆状核、分叶核粒细胞不能增殖。在中性粒细胞发育不同阶段会有不同的特异性蛋白颗粒表达(图1)，这些蛋白颗粒中包含了特有的蛋白种类来发挥生物学效应(表1)。中性粒细胞在骨髓中的发育和分化是一个涉及多种物质并受到严密调控的复杂过程，下面我们分别就其调控机制进行介绍。一、骨髓微环境对中性粒细胞发育分化的调节中性粒细胞生成受到内源因素和外在因素的调节，内源因素取决于细胞本身的变化，而外在因素则主要指骨髓提供的生长环境的影响。造血干细胞小生境由表达巢蛋白的间叶干细胞、成骨细胞、血管周细胞组成¨J，这些细胞表达维持干细胞生存的基因及此环境中低血流低氧，为干细胞发育提供了充足的条件呤J。中性粒细胞的发育便从这个微妙的小生境中开始。造血干细胞首先表达B1整合素，如及胞外基质细胞表面血管细胞黏附分子l相互作用以保持其在骨髓中的发育平衡。然后在高浓度G．CSF作用下粒系祖细胞分化为原粒细胞，然后依次发育为早幼粒、中幼粒、晚幼粒、杆状核和分叶核粒细胞。如果骨髓微环境中缺少视黄酸受体1，会造成progenitors，GMP)和中性粒细胞增多口J。肝脏是胚胎时期造血器官，若肝实质细胞中核因子．KB，NF．KB)抑制因子一d(inhibitor结合珠蛋白，B2兹球蛋白，乙酰肝素酶，富含半胱氨酸分泌蛋白，尿激酶型溶菌酶激活因子，乳铁蛋白，胡雪莲赵勇KB(nuclear生堡筮生物堂塑鱼瘴堂盘查垫!!生!旦筮垫鲞筮!塑￡堕垫』些!望虫丛坠坠里些尘：丛型垫!!：!塑：塑，盟!：!表1中性粒细胞蛋白颗粒种类及内含物中性粒细胞发育分化及蛋白颗粒表达图酸性黏多糖，甘油磷酸酶，胰蛋白酶抑制剂al，组织蛋白酶，d-甘露糖苷酶，致密体膜蛋白明胶酶，溶白血球素，黏附分子CDllb，基质金属蛋白酶25，精氨酸酶-1，B2—微球蛋白，富含半胱氨酸分泌蛋白，2图1macrophagefactor颗粒内容物盘n妞嘶特髓系过氧化物酶，弹性蛋白酶，防御素，溶菌酶，杀菌／渗透增强蛋白，蛋白酶3，天青素，唾液酸酶，B一葡萄糖醛酸酶，例驭祧氍中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，人抗菌肽蛋白18，溶菌酶，黏附分子CDllb，胶原酶，分泌白细胞蛋白酶抑制剂l，次级颗粒组胺酶，明胶酶，分泌泡载膜蛋白，突触相关蛋白：拯嘶蚺2敬积氍乙酰转移酶，补体受体，甘油二脂酶DOI：10．3760／cma．j．issn．0254-5101．2013．05．017基金项目：科技部重大研究计划项目(2010CB945301，201lCB710903)；基金委重点及面上项目(c81130055，C31171407)作者单位：100101北京，中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室通信作者：赵勇，Email：zhaoy@ioz．∞．cn，电话：[phone][=二匝噩二二]压王圈甄露匿嚣D牲蛔毫枉缃臆mml娜W；～刑罡￥划“十研K嘎蜘柱"欹H扑州拄
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KB一仪，IKB—a)缺失，新生小鼠骨髓中髓系前体细胞增多，粒细胞生成也增多∽1。间充质细胞也参与干细胞微环境的调控，问充质成骨细胞中缺失核糖核酸酶Ⅲ内切酶dicerl，会造成造血干细胞发育分化紊乱，形成白血病呤1。骨髓基质细胞缺失眼癌蛋白，也会造成髓系细胞增殖紊乱旧j。二、细胞因子对中性粒细胞发育分化的调节细胞因子在中性粒细胞发育的开始阶段就起到重要作用，它们不仅通过调控微环境的适度来影响中性粒细胞发育分化，还可