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融合肿瘤纯度和DNA拷贝谱检测肿瘤体细胞突变的新方法研究的开题报告
一、研究背景和意义
肿瘤是一种具有高度异质性的疾病，由于其病理特征和分子特性的多样性，针对不同的肿瘤患者，目前临床治疗方案和疗效缺乏个性化的精准化的设计，从而导致了患者的生命质量下降和治疗效果不尽人意。肿瘤个体化治疗的关键点在于精准的诊断和预测，因此，对肿瘤的分子水平的研究其极其必要。
在肿瘤分子水平的研究中，肿瘤基因组和转录组数据的分析是目前主要的手段。由于肿瘤的异质性，组织学分析难以获得全部的信息，而基因组的分析可以得到更加全面的信息。肿瘤基因组的分析主要包含三方面的内容：第一，点突变（SNV和Indel）等单碱基乘法体突变；第二，基因拷贝数变异；第三，染色体结构变异和基因融合。其中，点突变属于非常基础的调查，但由于其具有巨量的信息，如X染色体尤其多，点突变的分析仍然是最重要的任务之一。
在肿瘤单碱基乘法体突变的分析中，除了进行基因组的测序之外，计算机分析的方法也是目前研究的重点。研究人员们提出许多计算方法和软件工具来处理肿瘤genomes数据，常用的包括MuTect、SomaticSniper、Strelka等，可以在相对短的时间内高效地发现肿瘤样本中的突变点。
然后是肿瘤纯度的估计。随着肿瘤组织学概念的更新和肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）概念的提出，越来越多的研究者关注肿瘤纯度的意义。肿瘤纯度指的是肿瘤细胞的比例，原始肿瘤样本中的正常细胞和组织对结果的影响是很大的，在肿瘤体细胞之外别具“杂质”影响着整个肿瘤贫血化程度，降低肿瘤的敏感性和特异性。这导致了治疗效果和诊断准确性的下降，在新的治疗方式中，肿瘤纯度的诊断和定量成为了一个重要的指标。而肿瘤纯度估计又并非是一件容易的事情，仅凭差异性基因分析已经不能满足科学家的要求。由于与患者的治疗和预后有关联，故同时考察肿瘤纯度和人体内的自由DNA是否发生突变这两个并无关联的数据特征，解放胸怀可谓是一个既难又令人兴奋的研究课题。
二、研究内容和方法
2.1基本思路
在本研究中，我们将尝试探究通过整合肿瘤纯度以及DNA拷贝谱数据，来建立突变检测的新的模型。首先，我们会通过基因组测序的方式得到的肿瘤样本的底层数据。然后，在肿瘤纯度估计的基础之上，利用机器学习方法对这些底层数据进行处理。最终，我们会得到比传统方式更为准确的肿瘤基因突变信息。
2.2方法流程
本研究的方法分为以下几个步骤：
1）通过基因组测序技术得到肿瘤样本的底层数据；
2）利用现有算法对底层基因组数据进行点突变、基因拷贝数变异和融合基因的分析，进而推导出肿瘤的DNA拷贝谱信息；
3）根据机器学习的算法将以上分析的结果与肿瘤纯度数据进行整合，建立突变检测模型；
4）验证模型的可行性。将建立好的模型重新进行基因组分析，与标准答案进行对比，验证模型的优越性。
2.3预期研究成果
通过基于肿瘤纯度和DNA拷贝谱研究检测肿瘤体细胞突变的新方法研究，我们期待输出以下几点成果：
1）确定一种新的、全面、高效、快速准确的检测肿瘤基因变异的方法，改进现有流程。
2）对我们改进后的新模型进行全面、开放、严格的检验，以验证其可行性和准确性。
3）提供新的技术方案和手段，利用本研究的成果为临床治疗工作的成功实施提供有力的支持。
三、研究论文的难点和关键技术
1）肿瘤纯度的估算：肿瘤样本中的正常细胞和组织大大影响着肿瘤的敏感性和特异性，肿瘤纯度估测成为这个环节至关重要的前提。
2）基因突变的分析：基因突变仍然是肿瘤研究中最复杂、尚未完全解决的难题，采用新的特征提取和机器学习算法提高基因突变的分析准确性，是本研究的重点。
四、研究预期
1）创新性
本研究将DNA拷贝谱与肿瘤纯度结合，可以提高肿瘤基因检测的准确性和时效性，解决了现有分析方式存在的问题。本研究是一项创新性研究，可以为未来肿瘤学相关研究提供新的思路和新的方法。
2）应用价值
本研究所获得的成果将进行初步的分子分析，为肿瘤个体化精准治疗提供支持和依据，对肿瘤治疗的个性化和准确化提供了新的基础。
3）社会效益
本研究在技术发展的同时，为广大肿瘤患者的生命质量、生存率的提高做出积极贡献，拓展了基础研究的新发现和科研应用的广度及深度。