定量构效关系.ppt

3.1定量构效关系的概述
3.2二维定量构效关系
3.3三维定量构效关系
化合物构效关系研究框图1.英文：QuantitativeStructure-Activity/Property Relationshipstudy
2.略写：QSAR/QSPR
3.中文：定量结构-活性/性质相关性研究；
化合物构效关系研究
4.基本假设:
化合物的结构与其活性/性质是相关的;
化合物的结构与其活性/性质不是一一对应的.
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出了它们的定量关系式:
Ф=F(C)(式2—12)
式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。
Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系（2D-QSAR）。
（1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的 理化 参数去描述；
（2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描 述；
（3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以 将描述符的意义和结构修饰相联系。
20世纪60年代，Hansch和ToshioFujita首先把物理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关系的研究方法。
二维定量构效关系研究方法：1.Hansch-Fujita方法1.Hansch-Fujita方法1.Hansch-Fujita方法（1）Hansch分析法的基本要求
所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核，作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所选择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有直接的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一个对数单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用参数的5倍。（2）参数的物理意义
a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。

b)电性参数
电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用Hammett方程表示。

k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ是取代基的特性常数，与反应的性质无关。

c)立体参数
经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系见下式：

kH和kX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。
d)生物活性强度
生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强。为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：

此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程为：

（3.1）Hansch分析法在药物分子设计中应用定量方程式：
Log1/MIC=-0.362(±0.25)(L1)2+3.036(±2.21)L1-
2.499(±0.55)(Es6)2-3.345(±0.73)Es6+0.986(±0.24)
I7-0.734(±0.27)I7N-CO-1.023(±0.23)(B4(8))2
+3.742(±0.92)(B4(8))-0.205(±0.05)(∑Л6,7,8)20.485(±0.10)∑Л6,7,8-0.681(±0.39)∑ζ6,7,8-4.571(±0.271)
11个参数：L1：1-取代基STERIMOL长度，Es6：6-取代基的Taft立体参数；B4：分子宽度，I：指示变量；6，7，8取代基的疏水参数及电性参数，7-N的诱导参数。
据此计算出的环丙沙星的Log1/MIC=6.38;实测值6.63.（3.2）Hansch分析法在药物分子设计中应用
将34喹唑啉化合物随机分组，28个训练集，6个测试集。用Dragon软件计算每个分子的描述符，导入到QSARING软件中应用遗传算法建立多元线性回归方程。从中找出最优