遗传药理学及临床合理用药.ppt

临床药理学第11章遗传药理学及临床合理用药重要内容一、概述又称药理遗传学，它研究机体遗传原因对药效学和药动学影响的学科，是近年药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。61957年Mostusky首先提出不一样个体对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关
1959年FriedrichVogel首先应用“遗传药理学”一词
1962年Kalow刊登了遗传药理学的专著
1973年世界卫生组织(WHO)刊登了“遗传药理学”专题技术汇报89遗传变异对药物反应的影响
基因调整大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响
对药物有无遗传性异常反应的预测
药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础
遗传病的药物和基因治疗基本概念12DNA示意图染色体（chromosome）示意图染色体（chromosome）示意图染色体构造（chromosome）示意图等位基因（gene）示意图二、遗传变异对药物代谢的影响药物代谢酶的基因变异引起体现的酶蛋白功能发生变化，导致表型多态性在代谢其作用底物药物时引起药物体内清除率变化而产生不一样的药物浓度。细胞色素P450(CYP450)酶2024/10/22根据Nelson于1993年最新命名规则
凡P450基因体现的P450酶系的氨基酸同源性不小于40%的称为同一族，表达为CYP后标一阿拉伯数字，如CYP2
氨基酸同源性至少不小于55%以上者为同一亚族，表达为后加一大写字母，如CYP2D
每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在体现式后再加上一阿拉伯数字，如CYP2D6CYP3A4家族人类细胞色素P450家族参与药物代谢的重要酶类重要的药物代谢酶人肝中多种CYP酶的含量及作用重要CYP的底物、诱导剂与克制剂CYPlA2是CYP450超家族中一种重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢
此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。3132经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、及多种非甾体类抗炎药
部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。
它还参与某些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。343.细胞色素P4502C19(CYP2C19）364.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶383940CYP3A4含量最多
占肝脏CYP的25%，肠道含量也很丰富，约50%的药物经其催化代谢
已发既有30多种基因多态性，其突变等位基因已从CYP3A4*2至CYP3A4*19
这些多态性中没有可以导致酶功能丧失或明显减少的突变药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制
N-乙酰化是大多数肼和芳香胺类药物清除的重要代谢途径
经由NAT代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、丙基硫氧嘧啶、联苯胺等43444546474849NATl和NAT2有87％的同源性
NATl，代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸
NAT2，代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等51酒精不耐受和酒精代谢
某些个体由于遣传的原因，对酒精敏感性增高而出现酒精中毒
酒精的体内代谢重要是经ADH水解成乙醛，再经ALDH水解成乙酸。乙醛增进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌，导致面红、心跳加速等53545556包括中国人、日本人、朝鲜人在内的东方人对酒精敏感，易出现面红、心动过速。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常
G6PD编码基因位于X染色体长臂，体现多态性5960催化药物甲基结合反应的重要代谢酶
硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）
巯甲基转移酶（TMT）
儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）硫嘌呤甲基转移酶(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)是灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶。63药物转运蛋白65药物靶标和受体67根据患者基因组特性优化给药方案，实现由对症下药到对人下药即给药方案个体化，才能获得高效安全经济的最佳治疗效果。三、特殊遗传药理学性疾病与异常1.纤维性囊肿病7172732.恶性高热753.胰岛素耐受症77结束