3―甲基氨基―1―芳基丙酮合成工艺的研究.docx

3―甲基氨基―1―芳基丙酮合成工艺的研究摘要：3-甲基氨基-1-芳基丙酮是合成西汀类抗抑郁药物的重要中间体。以浓盐酸处理后的甲胺盐酸盐为原料与多聚甲醛和苯乙酮发生Mannich反应可以有效得到单一产物3-甲基氨基-1-苯丙酮产率82.4%。该反应体系同样适用于抗抑郁药物度洛西汀的中间体3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成产率75.5%。关键词：Mannich反应；3-甲基氨基-1-苯丙酮；3-甲基氨基-1-噻吩丙酮目前市场上西汀类抗抑郁药物主要有：氟西汀（Fluoxetine）、托莫西汀（Tomoxetine）、尼索西汀（Nisoxetine）、度洛西汀（Duloxetine）等。目前上述西汀类抗抑郁药物均采用二甲胺Mannich反应和多步去甲基化工艺合成这是目前工业上制备西汀类抗抑郁药物的主要合成方法[1-4]。该合成路线步骤冗长工艺复杂产率很低。由图1可知图中四种西汀类抗药物均可由3-甲基氨基-1-芳基丙酮合成。以度洛西汀为例3-甲基氨基-1-噻吩丙酮经氢化和SNAr醚化即可轻松实现度洛西汀的合成（如图2）。因此以3-甲基氨基-1-芳基丙酮为原料合成西汀类抗抑郁药物的路线简洁、原料易得具有很高的工业价值。然而3-甲基氨基-1-芳基丙酮是目前合成上述西汀类抗抑郁药物的重点和难点。近年来吴范宏等[5]报道了甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的合成方法反应产物中双Mannich反应副产物含量高3-甲基氨基-1-苯丙酮收率很低。李爱军[67]、何晓强等[8]先后报导用水蒸汽蒸馏的方法除去甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的双Mannich反应副产物但其操作繁琐后处理复杂。因此作者对3-甲基氨基-1-苯基丙酮的合成条件进行了优化和完善并在优化后的反应体系中高产率实现了3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成。1实验部分1.1实验仪器与试剂实验所用仪器有Agilent液相色谱德国Bruker400MHz核磁共振谱仪D08-2D/ZM型流量显示仪WRS-1B数字熔点仪上海梅颖浦X85-2恒温磁力搅拌器日本EYELAN-1000旋转蒸发仪实验所用试剂为市售分析纯。1.23-甲基氨基-1-芳基丙酮的合成在50mL三口烧瓶中加入4.5g甲胺盐酸盐（66.6mmol）和5mL浓HCl浸泡0.5h减压除去水。加入1.0g多聚甲醛（33.3mmol）和25mL甲醇然后将4.0g苯乙酮（33.3mmol）溶于5mL乙酸乙酯溶液中回流下缓慢滴入反应体系中反应8h。减压蒸出溶剂得乳白色固体二氯甲烷对固相进行萃取（4x100mL）合并有机层并减压除去溶剂。丙酮重结晶得白色晶体3-甲基氨基-1-苯丙酮5.5g产率82.4%。1H-NMR（CDCl3）δ：2.76（s3HN-CH3）3.4（tJ=6.8Hz2HCO-CH2）3.67（tJ=7.2Hz2HN-CH2）7.42（tJ=7.6Hz2HArH）7.55（tJ=6.8Hz1HArH）7.94（dJ=5.2Hz1HArH）。1.33-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成在50mL三口烧瓶中加入4.5g甲胺盐酸盐（66.6mmol）和5mL浓HCl浸泡0.5h减压除去水。加入1.0g多聚甲醛（33.3mmol）和25mL甲醇然后将3.7g乙酰基噻吩（33.3mmol）溶于5mL乙酸乙酯溶液中回流下缓慢滴入反应体系中反应6h。减压蒸出溶剂得乳白色固体二氯甲烷对固相进行萃取（4x100mL）合并有机层并减压除去溶剂。丙酮重结晶得白色晶体3-甲基氨基-1-噻吩丙酮5.2g产率75.5%。1H-NMR（CDCl3）δ：2.50（s3HN-CH3）2.97（tJ=6.1Hz2HCO-CH2）4.67（tJ=7.2Hz2HN-CH2）7.45（tJ=7.2Hz1HS-C=CH）7.55（tJ=6.3Hz1HC=CH）7.88（dJ=5.8Hz1HS-CH）。2结果与讨论2.13-甲基氨基-1-苯丙酮的合成甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮过程中如何抑制双Mannich副产物成为提高产品收率的关键。从甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反应机理图（如图3）可知甲胺和3-甲基氨基-1-苯丙酮都是首先形成亚胺正离子中间体再由亚胺正离子和苯乙酮的烯醇式进行亲电加成反应得到3-甲基氨基-1-苯丙酮。因此优先形成甲胺盐酸盐的亚胺正离子是提高3-甲基氨基-1-苯丙酮收率的重要途径。实验中