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TELAML1阳性的儿童急性淋巴细胞白血病的分子遗传学研究的综述报告
引言
急性淋巴细胞白血病（Acutelymphoblasticleukemia,ALL）是一种常见的儿童血液恶性肿瘤。ALL患者中约80%属于B细胞-ALL，大多数剩余的ALL为T细胞-ALL。在细胞水平上，白血病起因于造成白细胞克隆增殖的染色体和基因变异。在过去的几十年中，分子遗传学研究已经取得了显著进展，并且逐渐改变了对ALL病理生理学的认识。其中，TEL-AML1阳性是一种最为常见的ALL亚型，占所有B-ALL的10%至25%。
TEL-AML1阳性ALL的遗传学
TEL-AML1阳性ALL最早于1995年由Greaves等人描述，该ALL的特征是t(12;21)(p13;q22)染色体易位。在此易位中，由于p13上的T-cellacutelymphocyticleukemia1（TCL1）基因融合至q22上的ALL1gene（现在已称为RUNX1），而产生TEL/AML1基因，编码Teleiomyelicleukemia1(TEL)和ALL1(又名AML1或RUNX1)两种融合蛋白。尽管TEL-AML1（也称为ETV6-RUNX1）存在于许多诊断上的ALL病例中，但只有70%-80%的TEL-AML1携带伴随SNPs，并且仅大约25%的ALL患者显示出TEL-AML1所涉及的易位。
尽管TEL-AML1的功能尚不完全了解，但运用如转录组学等新一代技术对其进行了深入研究。研究表明，TEL-AML1阳性ALL可以由几个不同的细胞前体的转化，通常涉及Fetalliverandadultbonemarrow(FLM)的早期B-lymphoid细胞前体，在此过程中获得TEL-AML1基因重排。另一方面，阳性ALL也可以由成熟的B细胞前体转化而来，这时表达较高的BAFF酰胺剪切酶（BAFF'sprotease,BCMA）。这一过程产生的肿瘤克隆的激活依赖于IL7Rα和FLT3基因中的突变。所有这些不同的细胞前体转化通常还涉及一个复杂的分子网络，由于该分子网络在其起始阶段具有不同的易感性，因此肿瘤的个体差异在可染色体级别上体现得更为细致。
事实上，TEL-AML1基因融合可以通过几种不同的通路影响细胞增殖和成熟。最初的研究表明，TEL-AML1启动了分解跨膜蛋白ADAM19的转录，然后使肿瘤细胞获得了高水平的FMS样酪蛋白酶（FMS-liketyrosinekinase3,FLT3）活性而导致白血病细胞的增殖。更晚的研究进一步表明，TEL-AML1蛋白在肿瘤之间的转化和白血病细胞增殖的过程中引发了细胞因子信号途径。在此过程中，运用了诸如蛋白激酶B（PKB）,MAP激酶或HoxA9等细胞因子和激酶等多个信号途径。
近年来，研究人员对TEL-AML1基因融合的阴性效应进行了更具体的研究。研究发现，在B淋巴细胞系列MYC和POU2F1是两个被TEL-AML1激活的关键基因。同时，运用其他新一代技术如基因组学和蛋白质组学也支持了这种活化路径的存在。
TEL-AML1阳性ALL与治疗反应
虽然TEL-AML1阳性ALL原本被认为是相对好治疗的一种亚型，但近年来的研究表明，它仍然可能对某些治疗方案显示出强烈的耐药性。2014年的一项前瞻性研究显示，即使在TEL-AML1干细胞移植后仍有10%-20%的单次化疗失败。目前，已开发出了多种研究抗TEL-AML1的分子靶向治疗药物，其中一些仍处于临床试验阶段。
总结
与其他多个白血病类型一样，TEL-AML1阳性ALL的发生和发展可能涉及多个特定的信号途径和基因组变异。这些变异导致了不同的生物学和表型效应。对TEL-AML1基因融合的更深入的分子遗传学研究以及针对该疾病的新治疗方法的研发，可以提高对该疾病的诊断和治疗，并提高患者生存率。