利巴韦林合成概述.doc

第33卷第3期2008年9月

广州化学GuangzhouChemistry

Vol.33,No.3Sept.,2008

利巴韦林合成概述
龙潭1，汤芝平2*，廖洪1，程明镜1
（1.恒丰强动物药业有限公司，上海201600；2.太原理工大学化学化工学院，山西太原030024）摘要：利巴韦林为一种高效广谱抗病毒核苷类药物，文章对利巴韦林的合成方法、原理和优缺点进行了概述。利巴韦林合成方法主要包括化学法、酶促法和发酵法三种；其中化学法的研究最为广泛，酶促法的工业化前景最为广阔，而发酵法仍不成熟。关键词：利巴韦林；化学法；酶促法；发酵法；概述中图分类号：R914.5文献标识码：A文章编号：1009-220X(2008)03-0056-05

利巴韦林（ribavirin，RBV）又名病毒唑、，三氮唑核苷，化学名1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4三氮唑-3-羧酰胺，分子式：C8H12N4O5，结构式如右下图所示。该药是一种高效广谱核苷类的抗病毒药物，已列入国家基本药用品种，对至少12种RNA病毒和10种DNA病毒有强效的抑制作用。OH2N自1972年美国加州核酸研究所Witkowski等[1]首次报道以N来，国内外对利巴韦林的制备进行了广泛而深入的研究。本文NN就利巴韦林的制备方法、反应原理以及各方法的优缺点作一概HOO述，以供参考。

1

发酵法
[2-8]

OH

OH

利巴韦林结构式

1.1反应原理在D-葡萄糖，肌苷，5′-腺苷或D-核糖的培养基中，加入1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺（TCA）和生物菌种，室温条件下培养2~8d，即可制得利巴韦林，但转化率不高，仅在40%~60%。其中以D-葡萄糖为原料的制备简式如下，式中所用的生物菌种为：短杆菌、棒状杆菌、节核杆菌、微球菌或杆菌等。O
H2N

NNN

OH2N

OHNNNHH

+
HO

HOHHH

OHOH

HO

microorganismmiscellaneousgerms

O

OH

OHOH

收稿日期：2007-09-17＊通讯联系人。作者简介：龙潭（1975－），男，四川成都人，硕士，多年从事兽药研究。

第3期

龙潭,等：利巴韦林合成概述

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1.2优缺点发酵法的优越性是可以直接从核糖或D-葡萄糖制备目标产物，操作简单，三废易于治理，能耗小。不足之处在于：（1）微生物的培养一般在20~40℃下进行，容易产生杂菌；（2）三氮唑核苷容易分解，收率低；（3）必须长时间培养，发酵液中的各种核苷、三氮唑核苷磷酸化物及其它代谢产物，使精制分离困难；（4）必须每次培养微生物，成本高；（5）原料单耗大，如葡萄糖用量560∶1，TCA用量19∶1。可见该法还需进一步深入研究。

2

酶促法

2.1反应原理以肌苷，鸟苷，黄苷或D-核糖-1-磷酸酯与1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺（TCA）为原料，在核苷磷酸酯酶（PNPase）的作用下合成利巴韦林，转化率54.1%~95%不等。以鸟苷为例，其反应式如下。式中所用的核苷磷酸酯酶（PNPase）可由乙酰短杆菌ATCC39311或TQ-952作酶源，培养获得。
OHNNHOON
HNONNNH

OH2N
NNNH

OH2N

NNN

N

H2N

HO

O

HO

.PP
PNPaseOHOH

O

P

PNPase

OHOH

OHOH

2.2优缺点[9-20]酶促法具有以下优点：（1）在微生物不增殖条件下，以较高的温度（40~60℃）反应，几乎没有杂菌污染，三氮唑核苷的分解反应受到抑制，收率提高。（2）反应时间短，副产物少，分离精制容易。（3）核糖供体可以从多种核苷、核苷酸中选择，来源广泛。（4）操作简便、环境污染小、能耗小。酶促法的工业化市场前景广阔。美国ICN制药公司在上世纪80年代末就开始用酶促法实现工业生产利巴韦林，但总收率较低，仅55%[21]。我国在酶促法合成利巴韦林研究中提出了双酶法制备[22-23]，使转化率提高到95%以上。湖北潜江制药股份有限公司采用双酶法生产利巴韦林的产率达85%，成本降低了50%，年产能力达350吨[24]。但为使酶促法趋于完善，在酶源的制备、保存和重复利用等方面还需进一步研究。

3

化学法

国内外研究和报道最多的就是利巴韦林的化学法合成。化学法总体可分为卤代糖法、肌[25]苷法、腺苷法和核苷酸法四种，主要经由酰化、缩合与氨解三步完成。3.1肌苷法该法是化学法中研究最为广泛的，其以肌苷为起始原料，经酰化反应制得四乙酰核糖；然后与1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯（TCM）熔融缩合，再经氨-甲醇溶液氨解，得到目标产物。反应式如下：

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OHNHONONN

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O
H3COO
NNHN

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O

H3CONHO