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地红霉素的合成.doc

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摘要 摘要 以红霉素Ａ为起始原料，红霉素腙及红霉素胺作为中间体经腙化、亚硝化、 硼氢化钠还原、与侧链缩合反应合成了新一代大环内酯类抗生素地红霉素，总 收率３１％。成功地由乙二醇独甲醚为主要原料经氯取代、水解、裂解氧化反应 合成了侧链２．（２．甲氧基乙氧基）乙醛。本工艺比由侧链２．（２．甲氧基乙氧基）乙醛 二乙醇缩醛合成地红霉素的总收率２０％＂－＇２６％有所提高。 优化了各步反应工艺条件。腙化反应优化条件为回流时间２４ｈ，投料比ｎ（水 合肼）：ｎ（红霉素）＝１１：ｌ，后处理操作优化为５℃环境下进行，收率达到８７．６５％； 亚硝化反应适宜条件：反应温度０＂－＇５℃，酸滴加速度为ｌｍｌ／ｍｉｎ，加入３ｍｏｌ／１ 盐酸保持溶液ｐＨ４．０．４．３；还原反应过程的优化条件：反应温度１５．２０℃，反应时 间８ｍｉｎ，配料比ｎ（硼氢化钠）：ｎ（腙）＝１：１．５；在碱性条件下，选用３０％过氧化氢 为氧化剂，直接破坏硼氢化钠一红霉素胺的复合物，实验结果提高了收率，同时 改变了原工艺要在酸性条件下操作处理复合物，其加入量ｎ（过氧化氢）：ｎ（红霉 腙）＝２．４２：１，红霉素胺收率达８９．４％。缩合反应优化条件为：投料比 ｎ（ＭＥＡ）：ｎ（ＥＲＡ）＝１．２：１，反应时间１４ｈ，反应温度２５℃，收率５０．１６％。得到的 产品经由质谱、红外光谱、核磁共振谱确认结构正确。 由乙二醇独甲醚合成２．（２．甲氧基乙氧基）乙醛是新工艺。氯取代反应的优化 条件为反应物配料比为ｎ（氢氧化钠）：ｎ（乙二醇独甲醚）：ｎ（环氧氯丙烷） ＝１．４：１：１．０２，反应时间为２０ｈ，反应温度８０℃，收率为９５．４５％；水解反应优化 条件为甲氧乙氧环氧丙烷的用量为５５ｍｌ，高氯酸浓度为５ｍｏｌ／ｌ，温度为８０℃，收 率为８６．２６％；裂解氧化反应的优化条件为：ｎ（高碘酸）：ｎ（３．甲氧乙氧基１，２一丙二 醇）－１．１：ｌ，高碘酸浓度为０．６ｍｏｌ／ｌ，反应时间为５ｈ，反应温度为４０℃，ｐＨ＝４．５， 收率为９７．３８％。 关键词：合成；地红霉素；红霉素；２．（２一甲氧基乙氧基）乙醛 ＡＢＳＴＲＡＣＴ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｗａｓａｓａｌｌ ｏｒｉｇｉｎａｌｍａｔｅｒｉａｌ．Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎｈｙｄｒａｚｏｎｅ ａｎｄ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｙｌａｍｉｎｅ ｗｅｒｅａｓｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，ｗｈｉｃｈｗｅｒｅｍａｄｅ ｂｙｈｙｄｒａｚｏｎｅｒｅａｃｔｉｏｎ， ｍｔｒｏｓａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎａｎｄｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆｍａｃｒｏｌｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）ｗａｓ ｍａｄｅ ｂｙ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ａｎｄ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎＴｈｅｔｏｔａｌ ｙｉｅｌｄ Ｗａｓａｂｏｕｔ３１％．Ｔｈｅｓｉｄｅｃｈａｉｎ（ＭＥＡ），ｗｈｉｃｈｗａｓｍａｄｅｂｙ ｒｅｐｌａｃｅｃｈｌｏｒｉｎｅ，ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ ａｎｄ Ｃｒａｃｋｉｎｇ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎＷａｓ ｍａｄｅ ｂｙ ２－ｍｅｔｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｌａｎｄ ｅｐｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎ ａｓｍａｉｎｍａｔｅｒｉａｌ，Ｔｈｅｔｏｔａｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆｔｈｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ Ｗａｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎｗｈｉｃｈｓｉｄｅｃｈａｉｎＷａｓｍａｄｅ ｂｙ２一（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈａｎｏｌ ａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ（２１％一２６％）． Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｔｅｐ－ｂｙ—ｓｔｅｐｐｒｏｃｅｓｓ．Ａｄｏｐｔｅｄ ｔｈｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｏｆ ｈｙｄｒａｚｏｎｅｎａｔｉｖｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｔｏ ｏｐｔｉｍｉｚｅ ｔｈｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｏｆｒｅａｃｔｉｏｎｗｈｉｃｈＷａｓａｓｆｏｌｌｏｗ： ｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅＷａｓ２４ｈｏｕｒｓ；ｒｅａｃｔａｎｔｒａｔｉｏｏｆ ｎ（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）：ｎ（ｈｙｄｒａｚｉｎｅｈｙｄｒａｔｅ）＝ ｌ：１ｌ；ｔｈｅｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｏｎ Ｗａｓｔａｋｅｎｕｎｄｅｒｔｈｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆ ５＂Ｃ，ｈｅｎｃｅ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｒａｔｅ ｒｅａｃｈｅｄ ８７．６５％．Ｏｐｔｉｍｉｓｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ：ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｌ ５～２０℃，ｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅ８ ｍ