盐酸环丙沙星合成工艺改进.doc

盐酸环丙沙星合成工艺改进马明华纪秀贞沈佰林万平昆山制药总厂昆山215315摘要对盐酸环丙沙星的合成工艺作了改进。由24-二氯-5-氟苯乙酮为起始原料经缩合、取代、环合、水解、引入哌嗪等步骤制得本品总收率55.整个反应条件均比较温和。在缩合中用甲醇钠、碳酸二甲酯代替钠氢和碳酸二乙酯这样反应较安全且容易收率也较前提高。关键词盐酸环丙沙星氟喹诺酮类合成环丙沙星ciprofloxacin1是德国拜耳公司创制的氟喹诺酮类抗菌药物由于它具有优异的抗菌活性是目前同类药物中销量最大的品种。自拜耳公司首先报道以来先后开发了许多工艺以降低成本15。目前国内外均采用24-二氯-5-氟苯乙酮作起始原料通过-酮酸酯化乙氧亚甲基化环丙胺化环合水解及哌嗪化成盐而得。我们在文献基础上对合成中的反应条件和后处理进行了改进使总收率达55以上成本明显下降。文献中报道62的缩合以NaH为缩合剂收率为65左右于是我们以NaOMe代替易燃易爆的NaH用Me2CO3代替Et2CO3且调整配比简化后处理使本步收率达95以上。在4的合成中一般采用原甲酸三乙酯我们参考文献改进反应条件以原甲酸三甲酯代替原甲酸三乙酯使乙氧亚甲基化-腰化收率达84超过了文献报道的收率。环合反应则用K2CO3-DMF二甲基甲酰胺代替NaH-二氧六环收率达92.哌嗪化反应时文献中用DMSO二甲基亚砜或异戊醇而我们采用乙二醇单甲醚代替使产物外观得到改善。109盐酸环丙沙星合成工艺改进附图盐酸环丙沙星的合成步骤合成步骤-24-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯2的制备将NaOCH3150ml0.75mol和苯200ml投入反应瓶中分馏蒸出甲醇至尽加入Me2CO375g0.833mol开始回流后滴加24-二氟-5-氟苯乙酮50g0.24mol和苯100ml的混合液约3h滴完继续回流2h.回流毕过滤滤饼用少量苯洗涤。滤饼加水200ml和苯300ml并用浓HCl调pH至5使固体全部溶解。分出苯层水洗2次回收苯至干得棕红色油状物冷却后固化得261g95.3mp8183℃。产物不必精制可再接用于下步反应。-24-二氯-5-氟苯甲酰--环丙胺基-丙烯酸甲酯4的制备将261g0.23mol原甲酸三甲酯43g0.42mol及醋酐61g0.6mol回流反应2h并低沸蒸除减压蒸除挥发物得棕红色油状物3。向瓶内加入无水甲醇150ml于05℃滴加环丙胺25g0.438mol约0.5h滴完自然升温反应3h抽滤用甲醇洗涤至尽烘干得类白色的固体466g86.3mp151152℃。1-环丙基-7-氯-6-氟-14-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯5的制备将433.2g0.1mlK2CO321.5g0.16mol和DMF150ml搅拌混合于140℃下反应2h趁热滤去固体滤液冷却至5℃析出结晶。过滤少量DMF洗涤得环合物527.1g92mp237239℃。1-环丙基-7-氯-6-氟-14-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸6的制备将526g0.088mol8NaoH125ml0.26mol回流反应整个过程中物料呈悬浮状。为使反应完全用水将反应瓶上部固体冲下体系处于微回流状态反应完全后用浓HCl酸化至pH为1冷却过滤水洗干燥得其羧酸物624.2g98mp236237℃文献1mp234237℃。1-环丙基-6-氟-14-二氢-4-氧化-7-1-哌嗪基喹啉-3-羧酸7的制备将637.5g0.133mol无水哌嗪45g0.523mol乙二醇单甲醚120ml搅拌回流反应6h减压回收溶剂加碱溶解。加入活性炭2g脱色0.5h过滤用盐酸调pH77.2再过滤水洗得7湿品直接用于下步成盐。1-环丙基-6-氟-14-二氢-4-氧代-7-1-哌嗪基喹啉3-羧酸盐酸盐1的制备将7湿品加10盐酸200ml溶解加活性炭2g回流1h热滤滤液冷却至65℃加入乙醇继续回流至透明。冷却至1015℃结晶抽滤烘干得白色晶体138.0g74.1。所得成品盐酸环丙沙星的质量符合药品质量标准。参考文献1GerOffen19833142854CA198399:53790h110药学进展1997年21卷第2期2Geroffen19863435392CA1986105:97158e3Span19892006977CA1991114:62121W4Span19892015442CA1991114:164283t5EP342849CA1991113:6177m6ChuDTWFernandesPBClaiborneAKetal.Synthesisandstructure-Activityrelationshipsofnovelarylfluoroquinoloneantibacterialagents.JMedchem198528:15587Span19892009072CA1991114:164281rImpro