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瑞舒伐他汀钙合成工艺研究.doc

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北京化工大学 硕士学位论文 瑞舒伐他汀钙合成工艺研究 姓名：蔡伟 申请学位级别：硕士 专业：制药工程 指导教师：马润宇;程建新 20061101 北京化工大学工程顾士学住论吏 瑞舒伐他汀钙合成工艺研究 摘要 瑞舒伐他汀钙（ＲｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎＣａｌｃｉｕｍ）化学名：（＋）一（３Ｒ，５Ｓ） 一双｛７－［４－（４一氟苯基）－６一异丙基一２一（Ｎ－甲基一Ｎ一甲磺酰基氨基）嘧啶～５一 基３－３，５－二羟基一６一（Ｅ）一庚烯酸｝钙，是日本盐野义制药公司研发的一 种新型全合成单一对映异构体他汀类药物，２００３年在美国正式获准上市， 其商品名为Ｃｒｅｓｔｏｒ，本品具有强力的ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制活性，并具肝 细胞作用选择性，且其药动学性质也优异，半衰期长，安全性好，其降低 ＬＤＬ－Ｃ，升高ＨＤＬ—Ｃ的作用优于已上市的其它各他汀类药物。 本实验以４一（４一氟苯基）一６一异丙基一２一（Ｎ－甲基＿Ｎ一甲磺酰基氨基） 嘧啶一５一甲醛为起始原料，与（Ｒ）一３－［（叔丁基二甲硅烷基）氧基］－５－ 氧代一６一三苯基膦己酸甲酯进行Ｗｉｔｔｉｇ反应，用氢氟酸除掉叔丁基二甲基 硅烷基保护基，经顺式还原，水解，成钙盐锝到最终产品。对文献报道的 反应介质，反应温度和时间进行了改进，提高了收率，整个工艺路线简洁， 原料易得，反应过程中不使用剧毒和污染严重的试剂，中间体的处理简单， 质量可控。 采用该法制备瑞舒伐他汀钙，方法切实可行，各步工艺操作条件并不 苛刻，适合于工业化大生产，实验打通了瑞舒伐他汀钙的合成工艺路线， 总收率为３３．１％，产物经结构确证，与国外报道完全一致。并按有关要求 制定了药品质量标准，为新药开发和批量生产瑞舒伐他汀钙奠定了基础。 关键词瑞舒伐他汀钙，药物，合成，ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶抑制剂 北京化工大学工程硕士学位论文 ＳＴＵＤＹｏＮＴＨＥＳＹＮＴＨＥＴＩＣＰＲｏＣＥＳＳｏＦ ＲｏＳＵＶｒＡＳＴＡＴＩＮＣＡＬＣＩＵＭ ＡＢＳＴＲＡＣＴ ＲｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎＣａｌｃｉｕｍ．ｗｈｉｃｈｃｈｅｍｉｃａｌｎｍｅｉｓ （＋）－（３Ｒ５Ｓ）一ｂｉｓ｛（Ｅ） －７一【４－（４一ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）一６一ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－２一［ｍｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ?５－ｙ１１（３，５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ ｈｅｐｔ－６－ｅｎｏｉｃａｃｉｄ）｝ｃａｌｃｉｕｍ，ｉｓ ａｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇ ｏｆＨＭＧ—ＣｏＡＲｅｄｕｃｔａｓｅＩｎｈｉｔｏｍ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｙＳｈｉｏｎｏｇｉ＆ ＣｏＬｔｄｏｆ Ｊａｐａｎ．Ｉｔ ｗａｓｆｉｒｓｔｓｏｌｄｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｉｎ２００３（ｔｒａｄｅｎａｍｅ：Ｃｒｅｓｔ００．Ｉｔｈａｓａ ｓｔｒｏｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｉ０１１ｏｎＨＭＧ－ＣｏＡＲｅｄｕｃｌａｓｅ．ａｎｄａｌＳＯｈａｓａｓｅｌｅｃｔｅｆｆｅｅｔＯｎｌｉｖｅｒｃｅｌｌｓ．Ｒｈａｓａｎｅｘｃｅｌｌｅｎｔ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅｓｐｒｏｆｉｌｅ。ｌｏｎｇｅｒ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅａｎｄ ｇｏｏｄｓａｆｅｔｙ．Ｉｔｓｌｏｗｅｒｉｎｇ ＬＤＬ－Ｃａｎｄ ｒａｉｓｉｎｇ ＨＤＬ－Ｃｅｆｆｅｃｔ ｉｓｂｅｔｔｅｒｔｈａｎ ａｎｙｏｔｈｅｒａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｔｉｎｓ． Ｉｎｔｈｉｓｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ，Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ ＣａｌｃｉｕｍＷａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｔｈｒｏｕｇｈＷｉｔｔｉｇｒｅａｃｔｉｏｎｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅｆｉｏｎｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ，ｃａｌｃｉｕｍ ｓａｌｉｎｉｚａｔｉｏｎｆｒｏｍ ４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ?６－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－２州一ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ— ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ?５－ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ ｗｉｔｈ ＯＲ）－３－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）一５－ｏｘｏ－６－ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｅｎｈｅｘａｎｏａｔｅ Ｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｏｆ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ＲｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎＣａｌｃｉｕｍｉｓ ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃａｂｌｅ．Ｉｔ ｉｓａｌｓｏｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒ ｔｈｅｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚｅｅｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ．Ａｎｄｗｅｃ锄ｇｅｔａｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄ ｏｆ３３．Ｉ％．Ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｗａｓ ｃｏｒｎｆｉｒｍｅｄａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｗｉｔｈｔｈｅｆｏｒｅｉｇｎｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｐｏｒｔｓ．Ｗｅ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｔｈｅ ｑｕｅ