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奥美拉唑合成工艺的优化

李洪运

(山东省临沂师范学院,山东临沂276000)

摘要:采用均匀设计法,优化了选定的合成路线,得到了合成奥美拉唑的最佳工艺条件。在此工

艺条件下,其目的产品奥美拉唑的试验平均摩尔收率为92.07%,比现行工艺可提高至少2%。

新化合物及产品的结构经1H-NMR、MS得以确证。

关键词:奥美拉唑;硫醚;药物合成;均匀设计

奥美拉唑(Omeprazole,简称OPZ),化学名称为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶

基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑,分子式为C17H19N3O3S,分子量为345.41,化学结构式如下

图所示。纯净的OPZ为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和

乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。OPZ呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。OPZ

是瑞典ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂,于1988年上市,到1992年

已有65个国家和地区批准和使用,1998~2000年连续三年列全球畅销药物的第一名[2],2002

年其销售额为52亿美元。OPZ用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病[3],对胃酸分

泌的抑制作用强,作用时间长达48h[4]。与法莫替丁比较,在治疗消化性溃疡急性大出血方

面,OPZ与大剂量法莫替丁疗效都为100%,两者均可应用;而治疗反流性食管炎,OPZ治疗

的有效率又优于法莫替丁[5]。

OPZ的合成方法在文献[6~9]中有详尽的报道,经典的方法是以5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并

咪唑(简称“苯并咪唑物”)和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(简称“氯甲基物”)为原料,

缩合成硫醚,再将硫醚氧化制得OPZ。本文以苯并咪唑物和氯甲基物为起始原料,采用肖国民

等(1996)的合成路线①(该法的试验收率约为90%)[9],研究硫醚氧化为OPZ的工艺,目的是改

进OPZ的合成工艺,以达到提高收率进而提高生产效率的目的。

1试验部分

1.1试剂与仪器

主要原料和试剂:5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑,自制,w(C8H8ON2S)≥98%;2-氯甲

基-4-甲氧基-3,5二甲基吡啶,自制,w(C9H16ONCl)≥98%;间氯过氧苯甲酸(C7H5O3Cl),常州

宝康医化公司,分析纯。二氯甲烷(CH2Cl2),甲醇(CH3OH),乙醇(C2H5OH),乙酸(CH3COOH),

甲酸甲酯(HCOOCH3),乙酸乙酯(CH3COOC2H5),氢氧化钠(NaOH),硫酸钠(Na2SO4),碳酸氢

钠(NaHCO3),以上均为分析纯;氨水(NH3·H2O),化学纯。仪器设备:傅立叶红外光谱仪

Nicolet560型,质谱计HP5989型,高效液相色谱仪SY5020型,核磁共振仪AC-P200型,显微熔

点测定仪XRO-1型,HeraeusRapidCHN-O型元素分析仪。

1.2试验操作

1.2.1缩合反应制备硫醚500ml三颈圆底烧瓶1只,安装搅拌轮、0~100℃的温度

计和加液管,置于恒温水槽中。烧瓶内,加入苯并咪唑物26.8g(0.15mol)、去离子水30ml、

NaOH6.0g(0.15mol)和乙醇200m,l搅拌溶解后,加入氯甲基物33.3g(0.15mol),加热搅拌回

流3h。反应完毕,冷却,过滤,滤液用36%乙酸调至pH值=7,加入去离子水适量,用乙酸乙酯萃

取4次,合并有机层,水洗,无水Na2SO4干燥。过滤,滤液回收溶剂后,析出固体,得硫醚粗品。

用乙酸乙酯重结晶,得米黄色固体。

1.2.2氧化反应制备OPZ500ml三颈烧瓶1只,安装搅拌轮、-50~50℃的温度计和

加液管,置于冰盐浴槽中。另取200ml烧杯1只,加入二氯甲烷45ml、乙醇12ml、间氯过氧

苯甲酸24.6g(0.1mol),备用。三颈烧瓶内,加入二氯甲烷170ml、如上制备的硫醚32.8g(0.

1mol),溶解后加入NaH-CO38.4g(0.1mol)、去离子水115m,l冷却至-5℃。将上述间氯过氧

苯甲酸溶液,沿加液管,用2.5h从液面下指向叶轮的末端添加至被快速搅拌的硫醚溶液中。

反应毕,添加5℃的去离子水115ml和50%的NaOH溶液15ml到反应物中。溶液在0~5℃

保持30min,有相分离后弃去二氯甲烷层。在15℃的真空下(50mmHg)浓缩水层2h,除去大部

分残留的二氯甲烷。加入乙醇,调节其含量至15%(体积比)。1.2.3OPZ的结晶和回收在

30min内,从液面下添加40%的甲酸甲酯6mL调节pH值,保持混合物20min,使内部温度升至

20℃。投放晶种0.5g,用7h从液面下