兰索拉唑的合成工艺改进.doc

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刘艳飞1，李永欣1，彭东明2*
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兰索拉唑的合成工艺改进
（1.中南大学化学化工学院，长沙410083；2.湖南中医药大学药学院，长沙410208）摘要：以1-氯-2-丁酮、3-（2,2,2-三氟乙氧基）丙烯醛及氨水为原料，经缩合、取代、氧化三步反应合成兰索拉唑。分别考察反应时间、反应体系和氧化剂等因素对产率的影响。通过NMR与MS确证了兰索拉唑的结构。该合成工艺路线缩短了反应步骤，适于工业化生产。关键词：质子泵抑制剂；兰索拉唑；合成中图分类号：O621.3

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Improvedsynthesisoflansoprazole
LIUYanfei1,LIYongxin1,PENGDongming2
15(1.SchoolofChemistryandChemicalEngineering,CentralSouthUniversity,ChangSha410083;2.SchoolofPharmacy,HunanUniversityofChineseMedicine,ChangSha410208)Abstract:Inthispaper,lansoprazolewassynthesizedfrom1-chloro-2-butanone,3-（2,2,2-trifluoroethoxyl）-acraldehydeandammoniumhydroxideviatheprocessesofcondensation，substitutionandoxidation.Thefactorsincludingreactiontime,reactionsystemsandoxidantswhicheffectedontheyieldoflansoprazolewereinvestigated,respectively.ThestructureofresultcompoundswereconfirmedbyNMRandMS.Theimprovedsynthesisreducedtheprocesssteps,anditwassuitableforindustrialmanufacture.Keywords:Protonpumpinhibitors;Lansoprazole;Synthesis

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0引言
25兰索拉唑（lansoprazole）商品名为Agopton，Bamalite，Lansox，Ogast，Opiren，Prevacid等，化学名为[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。它是继奥美拉唑后开发的第二个新型质子泵抑制剂（PPI），主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、返流性食管炎及卓-艾综合征等胃酸分泌失调引起的相关疾病的短期治疗，并用于根除幽门螺旋杆菌。它是由日本武田公司率先开发，1991年首次在法国上市。与以30往抑制胃酸的药物相比较,它具有特异性高、稳定性强、副作用少、治愈率高、安全性好及抑酸作用强等优点[1-3]，现已成为治疗胃酸有关疾病的首选用药。按照起始原料的不同，兰索拉唑合成路线很多[4]。但现有工艺路线复杂，反应条件苛刻、收率低、成本高。在参照文献[5-10]的基础上，对其合成工艺路线进行改进，使其适于工业化生产的需求。选择1-氯-2-丁酮、3-（2,2,2-三氟乙氧基）丙烯醛及氨水为原料，经缩合、取35代、氧化共三步反应合成兰索拉唑。此合成路线合成工艺流程简短、反应条件温和易控制、操作简单易行、原料易得，兰索拉唑总收率达16.3%，超过文献报道水平。

1实验部分
1.1试剂与仪器
3-（2,2,2-三氟乙氧基）丙烯醛（参考文献[5]制备），其它试剂或溶剂均为市售AR或40CP，在使用前均未经过任何处理。
基金项目：教育部高等学校博士学科点专项科研基金（20090162120013）的资助作者简介：刘艳飞，（1969-），女，副教授，主要研究方向：药物合成与药物载体材料研究.E-mail:[e-mail]

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RY-1型熔点测定仪(天津市分析仪器厂,毛细管法,温度未经校正)；ACF-300型1HNMR核磁共振仪（Bruker公司,CDCl3为溶剂,TMS为内标）；VGZAB-HS型MS质谱仪。

1.2合成路线
OClCH3+OOCH2CF3(1)NaOH,NH3.H2OH(2)HClN.HClOCH2CF3CH3NNHSH

CH2ClNaOH,CH3OH

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OCH2CF3NSNHNOxone,SDSCH2Cl2

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OCH2CF3NNHOSN

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