头孢丙烯的合成.doc

?388?中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００４，３５（７）

头孢丙烯的合成
肖涛1，张孝清2，曹芳3，田春梅3，王锦堂1
（１．南京工业大学理学院应用化学系，江苏南京２１０００９；２．南京医科大学基础医学院，江苏南京２１００２９；３．南京华威医药科技开发有限公司，江苏南京２１００３６）摘要：以７－苯乙酰胺基－３－氯甲基－３－头孢烯－４－羧酸二苯甲酯为起始原料，经７－位酰胺基水解、在ＤＣＣ作用下与侧链Ｄ－２－叔丁氧羰基氨基－２－（４－羟苯基）乙酸缩合、位氯甲基置换为碘甲基后与三苯膦成内?盐，３－与乙醛进行Ｗｉｔｔｉｇ反应在３－位形成丙烯基，最后在三氟乙酸作用下脱去７－位侧链氨基和４－位羧基的保护基制得头孢丙烯，总收率１６．４％。关键词：头孢丙烯；７－苯乙酰胺基－３－氯甲基－３－头孢烯－４－羧酸二苯甲酯；抗生素；合成中图分类号Ｒ９７８．１＋１文献标识码Ａ文章编号１００１－８２５５（２００４）０７－０３８８－０３：：：

头孢丙烯（cefprozil，1），化学名为（6R,7R）-7［（2R）-氨基（4-羟苯基）乙酰胺基］-8-氧代-3-（1-丙烯基）-5-硫代-1-氮杂二环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸，药用为一水合物，是美国百时美施贵宝公司研制的头孢菌素类广谱抗菌药，对G＋、G－菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G菌活性尤为突出。1991年12
＋

文献［4～7］，以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4羧酸二苯甲酯（GCLH，2）为原料，7-位酰胺基水解后，在DCC作用下与侧链D-2-叔丁氧羰基氨基2-（4-羟苯基）乙酸（10）缩合得4，用NaI将3-位氯甲基置换为碘甲基后与三苯膦成内?盐6，6与乙醛进行Wittig反应在3-位形成丙烯基，最后在三氟乙酸作用下脱去7-位侧链氨基和4-位羧基的保护基得1（图1），总收率16.4％。10的合成可参考文献［9］：以氯甲酸对硝基苯酯（8）与叔丁醇酯化形成活性酯后，用以保护D-对羟基苯甘氨酸的氨基得到（图2），收率52％。

月获FDA批准上市，临床用于敏感菌所致的轻、中度感染，包括上、下呼吸道感染，以及皮肤和皮肤软组织感染。目前国内仅有中美上海施贵宝制药有限公司进口原料生产的制剂。本品可以头孢母核为起始原料，3-位引入丙烯基、7-位脱保护基后引入侧链，最后水解制得［1～7］；也有文献［8］报道通过青霉素的衍生物丙二烯氮杂环丁酮与（Z）-丙烯基有机铜试剂成头孢环，在3-位引入（Z）-丙烯基后再引入7-位侧链的方法。本文参考
收稿日期：2003-03-24作者简介：肖涛（1968），男，讲师，博士研究生，专业方向：有机化学的教学，新药及中间体的研究开发。Tel：[phone]×8005E-mail：[e-mail]

实验部分
RY-2型熔点仪，温度计未校正；Nicolet170SX型傅里叶红外光谱仪；FossHeraeus型元素分析仪；JMS-D300型质谱仪；BrukerAM-500MHz型核磁共振仪。2（工业品，浙江永宁制药厂）；8、D-对羟基苯甘氨酸（工业品，南京惠尔精细化学品有限公司）；其它试剂均为分析纯。

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SynthesisofBalofloxacin
LIUMing-Liang,LIUBing-Quan,SUNLan-Ying,GUOHui-Yuan*
（InstituteofMedicinalBiotechnology,ChineseAcademyofMedicalSciences,PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050）

ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Balofloxacinwassynthesizedfromethyl1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4oxoquinoline-3-carboxylateafterboronchelationfollowedbycondensationwith3-methylaminopiperidineandthenhydrolysiswithanoverallyieldof74.4％.Thekeyintermediate3-methylaminopiperidinewassynthesizedin11.5％overallyieldfromγ-butyrolactoneviaaminolysis,hydrolysis,esterification,condensationwithethylbromoacetate,cyclization,decarboxylatio