半富马酸喹硫平的合成.doc

第３３卷第１期Ｏ２１年１０１Ｏ月

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Ｖｏ１３Ｎｏ．１．３００ｃ．２Ｏ１ｔ１

Ｊ．ＷｕａＩｓ．Ｔｅｈｈｎｎｔｃ．

文章编号：６４８９２１）０―０１０１７―２６（０１１００３―４

半富马酸喹硫平的合成
明娟，虹张杨艺，珩，龙张国
（武汉工程大学绿色化工过程省部共建教育部重点实验室，湖北武汉４０７）３０４
摘要：以邻氯硝基苯和硫代水杨酸为起始原料，相中碱化缩合成２硝基２羧基二苯硫醚（），过铁粉水一２后通

还原成２氨基２羧基二苯硫醚（）经ＰＡ催化环合制得１Ｈ一一３，Ｐ０二苯并［，［，］ｂｆ１４硫氮杂卓一１酮（）再通过］１－４，
产物４与三氯氧磷氯化、哌嗪缩合、侧链２（－乙氧基）醇（）合成得喹硫平（）最后在乙醇中成盐与与－２氯乙６缩５，
合成得半富马酸喹硫平（）总收率４．Ｏ，构经Ｉ和１，７６结ＲＨＮＭＲ确认．

关键词：精神病药；富马酸喹硫平；成工艺抗半合
中图分类号：ＴＱ１７５７．文献标识码：Ａｄｉ１．９９ｊｉｎ１７―８９２１．００４ｏ：０３６／ｓ．６４２６．０１１．０．ｓ

Ｏ引言
半富马酸喹硫平（ｅｉｐｎｍｉｍａａｅＱｕｔｉｅＨｅｆｒｔ，ａｕ

基苯和硫代水杨酸为原料，相中碱化缩合成硫水醚（），过铁粉还原，Ｐ催化环合制得母核２后通ＰＡ４再经三氯氧磷氯化后分别与无水哌嗪和６缩合，得到产物５最后在乙醇中与富马酸成盐得到产物，１其中制备母核４的路线涉及烃化、．还原和脱水

１，）化学名为１－４［一２羟基乙氧基）１Ｅ＿２（－乙基］１哌一一
嗪基］苯并［，］１４硫氮杂卓半富马酸盐，二ｂｆ［，］由

英国阿斯利康公司研制，美国ＦＡ于１９是Ｄ９７年
批准在美国上市的一线非典型抗精神病药．００２０年国产喹硫平被批准上市，同年进口喹硫平也在
国内注册，０１年在国内上市［，２０１该药可阻断脑内］

缩合三步反应，以便宜易得的邻氯硝基苯代替邻
氟硝基苯为原料，以工业铁粉和稀盐酸代替硫酸亚铁为还原剂，均可以有效的降低反应成本；以并ＰＡ代替浓硫酸为脱水剂，效地提高了反应的Ｐ有收率；同时采用均匀设计对部分反应条件进行了优化，制备４的三步反应总收率为８．６．使７３另外，４制备产物５的三步反应连续操作完成，由也

多巴胺和５羟色胺等多种神经递质受体［，有一２具］较强的抗精神病作用，同时不会引起椎体外系副作用］口服吸收良好，谢完全［，，代４临床作为治］疗精神分裂症的基本药物．通过查阅文献，硫平（）喹５的合成路线主要有
如下几条：．２氨基二苯硫醚（）氯甲酸苯酯ａ以一７和（）８为起始原料，Ｎ酰化反应，聚磷酸（Ｐ经多ＰＡ）

使操作大大简化，高了收率，提降低了成本．

１实验部分
１１仪器与试剂．

催化环合，氯氧磷氯化，分别与哌嗪和侧链三再２（一乙氧基）－２氯乙醇（）合生成产物５；．７６缩ｂ以
和８为起始原料，Ｎ酰化反应、一２羟基乙基）经Ｎ（一

仪器：ＲＹ一１型熔点仪（天津市分析仪器厂）、Ｒ－００型旋转蒸发仪（义市予华仪器有限公Ｅ２ＯＡ巩司）Ｓ－，ＨＺＤⅢ型循环水式真空泵（义市英峪予巩华仪器厂）Ｚ７型紫外分析仪（义市予华仪器，Ｆ巩
有限公司）。

哌嗪缩合、Ｐ环合、ＰＡ三氯氧磷氯化、二甘醇反与
应生成产物５６；．７和三光气为起始原料，¨Ｃ以反

应生成２异氰酸基二苯硫醚；ＰＡ催化环合、一经Ｐ三氯氧磷氯化后，分别与哌嗪和６缩合生成产再物５７；．ｄ以邻氟硝基苯和硫代水杨酸为起始原Ｌ

试剂：代水杨酸为工业品（量分数＞硫质９％）邻氯硝基苯为工业品（量分数＞９）９，质９，２（一乙氧基）一２氯乙醇为工业品（量分数＞９）质９，
铁粉为工业品（量分数＞９）活性炭工业品质９／，９６

料，相中缩合反应生成产物２再经硫酸亚铁还水；原、浓硫酸脱水环合、氯氧磷氯化后与羟乙基氧三
乙基哌嗪缩合生成产物５］．笔者对以上路线进行研究改进，用邻氯硝选
收稿日期：００―９１２１０―０

（质量分数＞９６，９／其他试剂均为化学纯．９）１２合成路线．合成路线如下反应式．

作者简介：明娟（９６）女，北十堰人，士研究生．究方向：物合成．１８一，湖硕研药

指导老师：艺虹，，授，士研究生导师．究方向：物合成．＊通信