一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108395444A(43)申请公布日2018.08.14(21)申请号201810297273.5(22)申请日2018.04.04(71)申请人梯尔希（南京）药物研发有限公司地址211805江苏省南京市浦口区桥林街道浦口经济开发区步月路29号紫峰创业园14栋(72)发明人李砚涛刘锡张池崔希林(74)专利代理机构江苏圣典律师事务所32237代理人贺翔(51)Int.Cl.C07D501/22(2006.01)C07D501/04(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图1页(54)发明名称一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法(57)摘要本发明公开了一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，属于药物合成领域，本发明以7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为原料，通过五步反应，实现3-乙基头孢羟氨苄的合成。本发明提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较简单，产率高，可实现大规模生产。本发明制备得到的3-乙基头孢羟氨苄，对头孢羟氨苄进行质量、安全性和效能科学评价、药理研究、药代动力学等提供了重要依据，也可以作为一种可能的新药进行进一步研究，开发用于治疗葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌等引起的泌尿系统、呼吸道、皮肤、五官及胃肠道感染等的治疗，具有重要的应用价值。CN108395444ACN108395444A权利要求书1/2页1.一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物(Ⅰ)加入有机溶剂中，与叔丁基化试剂反应得到化合物(Ⅱ)，所述叔丁基化试剂与化合物(Ⅰ)的摩尔比为50:1-2:1，反应温度为-30℃-25℃，反应时间为1小时-24小时；将化合物(Ⅱ)溶解在溶剂中，化合物(Ⅱ)与溶剂的体积比为1:10-1:50,再用金属催化剂进行氢化还原反应，金属催化剂与化合物(Ⅱ)的质量比为1:100-2:1，氢化反应的压力为1个标准大气压-5个标准大气压，反应温度为0℃-35℃，反应时间为6小时-120小时，得到化合物(Ⅲ)；将化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅲ)以摩尔比为1:0.7-1:2.5加入溶剂中，在有机碱存在条件下发生酰基化反应,反应温度为-60℃-45℃，反应时间为0.5小时-18小时，有机碱与化合物(Ⅳ)的摩尔比为1:1.5-1:10，酰化试剂与化合物(Ⅳ)的摩尔比为1:0.8-1:2.2；将化合物(Ⅴ)溶解在溶剂中，化合物(Ⅴ)与溶剂的体积比为1:2-1:50，在酸性条件下反应得到化合物(Ⅵ)，所述酸与化合物(Ⅴ)的体积比为1:0.5-1:20，反应温度为0℃-40℃，反应时间为0.5小时-12小时；将化合物(Ⅵ)溶解于溶剂中，化合物(Ⅵ)与溶剂的体积比为1:5-1:50,在酸性条件下反应，所述酸与化合物(Ⅵ)的体积比为1:0.5-1:20，反应温度为0℃-40℃，反应时间为0.5小时-12小时，得到化合物(Ⅶ)，即3-乙基头孢羟氨苄。2.根据权利要求1所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的叔丁基化试剂为异丁烯-硫酸、醋酸叔丁酯-三氟化硼乙醚或叔丁基溴-异辛酸钠。3.根据权利要求1或2所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的叔丁基化试剂为醋酸叔丁酯-三氟化硼乙醚，与化合物(Ⅰ)的摩尔比为醋酸叔丁酯:三氟化硼乙醚:化合物(Ⅰ)为10:2:1。4.根据权利要求1所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或水，所述金属催化剂为钯碳、钯碳酸钙、二氧化铂或兰尼镍。5.根据权利要求1或4所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述溶剂为乙醇，化合物(Ⅱ)与溶剂的体积比为1:15，所述金属催化剂为钯碳酸钙，所述金属催化剂与化合物(Ⅱ)的质量比为1:1。6.根据权利要求1所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂为丙酮-水，异丙醇-水，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，所述酰化试剂为HATU、三氯氧磷、特戊酰氯或氯甲酸异丁酯，所述有机碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，2,6-二甲基吡啶、4-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶，所述化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1:1.3。7.根据权利要求1或6所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，步骤(3)中所述溶剂为丙酮-水，所述酰化试剂为特戊酰氯，所述酰化试剂与化合物(Ⅳ)的摩尔比为1:1.0，所述有机碱为三乙胺，所述有机碱与化合物(Ⅳ)的摩尔比为1:2。8.根据权利要求1所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述溶剂为水、叔丁醇、二氧六环或二氯甲烷，所述酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸或甲酸。9.根