新药开发-绪论.ppt

第一章绪论theoutlineofNewdruginvestigation一、药物化学的基本概念
药物化学：
药物化学是用化学的概念和方法发现、确证和开发药物，在分子水平上研究药物的作用方式和作用机理的科学
药物：
对失调的机体呈现有益作用的化学物质，即对机体具有预防、治疗和诊断作用的物质
20世纪新药研究

目光主要集中在细胞膜上起作用的受体靶和酶靶，以传递和阻断信息为目的。主攻目标在细胞边缘；
20世纪末～.药物化学大发展、大变革时期。
化学、生物学、分子药理学和发展,对于各种内源性生理活性物质和药物作用的受体结构、作用的深入认识,促进了药物化学的发展
定量构效关系、组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学正在改变新药筛选的模式,加快了新药研制的速度。
信息科学的突飞猛进,各种信息数据库和信息技术的应用,可以便捷地检索和搜寻所需要的文献资料,研究水平和效率大为提高。
制药企业为了争取国际市埸,投入大量资金用于新药研究和开发(R&D）新药品种不断增加,促进了医药工业和药物化学的快速发展。
三、发现新药的方法药业--全球经济发展的重要支柱产业新药开发的流程药物发现，包括药物研究和开发过程，
研究过程分4个阶段：基础研究、可行性分析、项目研究和非临床开发。
开发过程主要指临床研究阶段。
各阶段的研究都会对上阶段结果质疑而更新设计、重复试验或终止试验，因此药物发现的全过程并非一定能发现药物。㈠、基础研究研究内容：
20世纪研究集中于细胞膜上的酶和受体靶，21世纪将扩展到核酸和糖类等，通过对细胞和基因的进行修饰与调控，达到治疗疾病的目的，研究的重心将转向细胞核内。
细胞的生物学行为受外源信号的控制，信号传递过程的偏差就会引起各类疾病，因而阻断特定细胞内特定细胞传递途径可治疗某些疾病。
细胞内信号的传递是经由一系列蛋白质—蛋白质的相互作用而实现的。以相互作用的结构特征为基础，设计和开发治疗性小分子药物使可行的并且是合理的。
ModernDrugDiscovery(现代药物的发现)BioinformaticsandDrugDiscovery生物信息学与药物发现ImplicationsofGenomeProjects基因组项目的含意㈡、可行性分析方法：
建立一套生物体内、外监测生物学模型及方法，并对NCE进行结构改造和购销关系研究。要进行此项研究，应提供一些具特定药理活性，渴望治疗某些疾病的先导化合物（LeadCompounds）。
基础研究和可行性分析是不可分割的两个阶段，互相联系，互相渗透。
㈢、项目研究药学研究
包括药物化学、药剂学以及质量标准研究三部分
药物化学部分
候选药物的化学结构确证和理化性质研究
可行的化学合成工艺路线的选定
规模生产中合理的成本价格计算等；制剂学研究
主要是体外溶出度和生物利用度研究，前者是剂型选择的依据，后者用于考察药物体内吸收、推测药物疗效、指导临床用药等。
处方剂型和制备工艺研究将为临床提供安全、有效、稳定并具有生物等效性、均匀性和实用性的临床制剂；
质量标准研究
制定临床用药（原料及制剂）标准草案，提供合格的临床用制剂标准。
质量标准的制定和稳定性考察质量是新药研究中的重要组成部分，制定的主要原则是专属性强、灵敏度高、快速、简便。药理学研究
包括主要药效学研究、一般药理学、药代动力学和复方药效学在内的广泛药理作用研究，为临床研究提供有效性科学依据
目的
了解新药对机体的主要系统的影响情况，其次了解新药药理机理
发现新的药理作用，为临床应用做准备，此时可正确掌握适应性及不良反应。毒理学研究
毒理学研究的主要目的是对新药的安全作出评价，为临床试验用药提供科学依据，保证用药安全。新药毒理研究包括急性毒性、亚急性毒性或慢性毒性、局部毒性以及特殊毒性。
急性毒性研究一次给药后动物的毒性反应，并测定其半数致死量（LD50）。若测不出LD50时可做最大耐受量测定，即选用拟推荐临床试验的给药途径，给动物最大浓度、最大体积的药量，
慢性毒性研究系观察动物因连续而产生的毒性反应，中毒时首先产生的症状，严重程度及停药后组织和功能损害的发展和恢复情况。
特殊毒性试验包括致突变、生殖毒性和致癌三项试验㈣、总体评价㈤、临床研究Ⅱ期临床
在Ⅰ期临床的基础上，确证IND在临床上的实用价值（对何种疾病有效、有效剂量范围以及最佳给药方案）。
利用双盲法，考察患者对于IND的疗效、适应症和不良反应
可进一步扩大试验范围、试验单位及试验病例，以便准确确定IND的疗效。Ⅲ期临床
为IND试产后的安全考察期，在有效和安全的基础上，了解长期应用后的最佳剂量、给药方案和不良反应，对该药进行全面正确的评价。
以申报角度则分为申请临床和申请生产两大阶段：前者为IND,后者即完成临床阶段后为“注册新药”（NewDrugApplication,NDA