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治疗阿兹海默病的药物

摘要：阿尔兹海默病(AD)是一种进行性发展的神经系统退行性疾病。目前,AD的发病机制并未完全阐明,临床上亦无有效的治疗药物。近年来,针对AD发生发展的神经病理机制提出了多种学说，如胆碱能系统功能障碍学说β淀粉样蛋白沉淀学说、tau蛋白过度磷酸化学说等。本文综述了基于上述3种学说靶向治疗AD的研究新进展。
关键词：阿尔兹海默病;乙酰胆碱酯酶;β淀粉样蛋白;tau蛋白
1、绪论
阿尔茨海默病(AD)是老年期痴呆的主要类型，是老年认知衰退的主要病因，是严重影响老年人生活质量的常见的神经系统变性疾病。根据我国多个流行病学调查结果，AD在65岁以上人群的患病率约为5%，其发病率一般随增龄而增加。临床上出现原因不明的缓慢进展的痴呆并不能就此作出肯定的AD诊断,AD具有典型的组织病理学特征:神经纤维缠结、神经炎斑和空泡颗粒的退行性变化.AD的临床诊断有多个标准，如DSM-Ⅳ、ICD-10和NINCDS-ADRDA（美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会）Mckhann等编制的研究用诊断标准。临床确诊的AD包括记忆、言语、注意、执行、计算、空间知觉和运动技能等认知功能中二个或二个以上受损，日常生活功能或行为方式有缺损，无意识障碍。
2、胆碱酯酶靶向治疗
脑内胆碱能神经元主要分布于海马、杏仁核、边缘系统的梨状区、纹状体、前脑基底核、脑干网状结构上行激动系统的各个环节。乙酰胆碱是参与学习记忆的主要神经递质之一,胆碱能神经元在维持皮质活动、脑血流量、认知功能、学习记忆相关的活动及大脑皮层的发育过程中起着重要的调节作用。前脑胆碱能神经元的缺失是AD患者广知的病理学特征;AD患者胆碱能系统功能异常包括:乙酰胆碱转移酶活性降低、胆碱摄取降低、乙酰胆碱合成减少及胆碱能受体水平改变。胆碱能受体分为两大类:毒蕈碱与烟碱型胆碱能受体。胆碱能受体在大部分海马抑制性神经元的突触前及突触后均有表达,因此突触间隙乙酰胆碱水平的升高具有双向调节作用。
阿兹海默病引起获得性、持续性智能障碍。在无意识障碍的情况下，有记忆和认识功能障碍，伴有言语、视空间技能、情感或人格改变，并影响其社会活动。由于没有有效的治疗药物和手段，老年性痴呆逐日加重，最终因躯体合并症而危及生命。起病隐匿，早期症状是近记忆力减退，人格改变，智能有所下降，空间定向不良，常有走丢、不识归途、或主动性减少,情感不稳，但日常生活尚能保持。进一步发展则认知功能减退、出现失语、失认、有时有意识障碍。可出现神经系统的定位体征，生活起居已不能自理，常有不耻行为、伦理道德行为均可有改变。甚有出现幻听、幻视、妄想、躁狂或抑郁的症状。晚期则全面智能障碍，卧床、无自主运动。缄默无语、或言语支离破碎，生活完全不能自理，最终因并发症导致死亡。最常见的并发症是肺部感染，皮肤感染，泌尿系统感染，或慢性衰竭，恶液质，多器官衰竭而危及生命。目前没有特效药物。主要支持对症，生活护理，预防并发症。
多奈哌齐是第二类用于AD治疗的胆碱酯酶抑制剂,其选择性作用高,周围不良反应低,且耐受性及安全性较高。近年来一些新的胆碱酯酶抑制剂已陆续进入AD治疗临床试验阶段其中,Memogain是一种可通过鼻内给药的加兰他敏的前体药物;且研究发现,Memogain具有很好中枢神经系统利用率和治疗效果。石杉碱是从苔藓类植物中分离的一种天然生物碱,通过调APP代谢及神经保护调控胆碱酯酶的抑制活性;临床Ⅰ期及Ⅱ期试验结果均表明此药安全性较高。
3、Aβ靶向治疗
靶向Aβ治疗AD的策略由于Aβ在AD的发病及进展中发挥着至关重要的作用，因此以AR为靶点成为临床AD治疗药物开发的主要方向，主要作用包括减少Aβ的生成、加快Aβ清除以及阻Aβ聚集，抑制tau的高度磷酸化,稳定微管等。将APP的Aβ方向剪切阻断或者转向为非Aβ方向剪切有利于减少AD。
针对此类问题，一方而可以对现有候选化合物进行结构改造，例如修饰氨基酸残基，取代以耐水解酶和能提高膜通透性的类药基团，保留原化合物的俘汾泌酶抑制活性而增加其血脑屏障的通透性，另一方而也可以开发生物利用度高，血脑屏障通透性好的非肤类俘汾泌酶抑制剂，例如能改善APP转基因小鼠认知功能障碍的GRL-8234，以及上文提到的TAK-070等。
另有研究显示，PPARy激动剂罗格列酮(胰岛素敏化剂)，能够改善小规模的轻度和中度AD患者的认知功能，这既可能与罗格列酮具有抗炎，调节胰岛素敏感性有关，也可能与PPARy调节AR的生成有关。活化的PPARy能抑制Aβ前体蛋白APP的表达并使其泛素化发生降解或者活化的PPARy与俘汾泌酶结合后，抑制该酶的表达，最终减少Aβ的生成。然而该药物在111期临床试验中对认知改善没有作用，并且可能增加心肌梗塞的风险，目前临床研