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中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2011Nov；27(11)：1481～3·1481·

网络出版时间：2011—10—2512：09：05网络出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detailf34．1086．R．20111025．1209．001．html
◇讲座与综述◇

mTOR信号通路与神经退行性疾病研究进展
吴苗苗，苑玉和，陈乃宏
(1．中国医学科学院药物研究所，北京100050；2．天津中医药大学研究生院，，天津300193)

doi：10．3969／j．issn．1001—1978．2011．11．001老年斑(AI3蛋白沉淀)等。自噬是降解细胞内聚集物的主
文献标识码：A文章编号：1001—1978(2011)11—1481—03要途径，而mTOR激酶是自噬的关键调节位点，抑制mTOR
中国图书分类号：R-05；R329．25；R345．57；R742．022；R977．6的活性可正向调节自噬。因此，阐明mTOR信号通路所调控
摘要：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamy—的自噬与神经退行性疾病之间的关系具有一定的理论和实
cin，mTOR)是进化上十分保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，际意义。
是自噬的关键调节位点。自噬体是神经退行性疾病内某些1mTOR的生理特点
聚集蛋白清除的主要途径之一，近年的研究显示，神经退行1．1mTOR的分子结构mTOR是一种保守的丝／苏氨酸
性疾病如阿尔采末病、帕金森病、亨廷顿病等疾病模型或患蛋白激酶，由2549个氨基酸组成，其N端存在20个串联重
者表现出mTOR通路异常，伴随着自噬功能的紊乱，而抑制复序列，每个重复序列包含2个由40个氨基酸残基组成的
mTOR的活性可以正向调节自噬。该文对当前mTOR信号螺旋，每个螺旋都有1个亲水基团和1个疏水基团。这种
转导通路与神经退行性疾病的研究进行综述。重复结构介导蛋白质之间的相互作用，并有利于mTOR定位
于浆膜。mTOR分子C端的中部是蛋白激酶域。其上游是
关键词：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；神经退行性疾病；自噬；FRB域(FKBP12-Rapamycinbinding)，为FKBP12(FK506一
阿尔采末病；帕金森病；亨廷顿病bindingprotein，FK506结合蛋白)一雷帕霉素复合物与mTOR
相互作用的区域，该区域发生突变后可以完全阻止雷帕霉素
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamy—对mTOR的抑制，FRB下游大约500个氨基酸残基处为FAT
ein，mTOR)是雷帕霉素在哺乳动物细胞内的靶点，是一种进域(thefocaladhesiontargetingdomain)，与mTOR分子末端的
化上十分保守丝／苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相FATC域(thefocaladhesiontargetingdomainofC—termina1)形
关激酶(thephosphatidylinositolkinase—relatedkinase，PIKK)成一个空问结构，从而暴露出mTOR分子的催化域。FATC
超家族。mTOR不仅可调控基因的翻译，参与蛋白质降解、域和NRD域(negativeregulatorydomain)位于roTOR分子的
核糖体合成等生理过程，而且与衰老、肿瘤的发生也有密切羧基末端，NRD域位于FATC域和激酶催化域之间，是
关系。近年国内外研究显示mTOR信号通路与神经退行性mTOR的负性调节域。
疾病密切相关。1．2mTOR的存在形式在细胞内mTOR存在两种功能
神经退行性疾病是指以神经功能退行性改变为特征的不同的复合体，分别为mTORC1(mTORComplex1)和

一类疾病的总称，包括阿尔采末病(AlzheimerSdisease，mTORC2(mTORComplex2)。mTORC1是雷帕霉素敏感型，
AD)、帕金森病(ParkinsonSdisease，PD)、亨廷顿病(Hunting—雷帕霉素能够特异性的抑制mTOR蛋白激酶的活性，使其丧
tonSdisease，HD)等。病理性蛋白的大量聚集是此类疾病共失接近并磷酸化下游靶蛋白的能力。mTORC2复合体对雷
同的病理改变之一。如在PD病人尸检过程中发现有Lewy帕霉素不敏感，主要参与了细胞极性和生长空间的调节，同
小体(一synuclean蛋白聚集)的存在，AD患者脑中有大量的时还可调控蛋白激酶Akt的活化。而Akt又可作用于
mTORC1复合体，因此Akt可能是mTORC1和mTORC2之间
收稿日期：201l一07—2O，修回日期：2011—09—0l相互作用的连接点。
基金项目：国家自然科学基金