慢性心力衰竭免疫自身抗体机制的研究.doc

慢性心力衰竭免疫自身抗体机制的研究
侯广道莫新玲
慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）是有多种病因所致的心脏疾病的终末阶段。亦是一种复杂的临床症状群，是各种心脏功能疾病或是心脏结构损伤所致心室充盈及射血能力的改变。据统计全球心力衰竭患病人数高达2250万,且每年新增病例数200万。近期内心衰的发病率将继续增长，正在成为本世纪最重要的心血管病症，是我国住院、病残及死亡的主要原因。研究证明神经体液因子、心肌能量耗竭、遗传因素、免疫系统激活等在慢性心力衰竭的病理过程中均起着重要作用。近年临床上使用血管紧张素转换酶抑制剂等药物主要是针对神经内分泌因素的激活进行干预取得了一些效果，但由于这些仅是针对心力衰竭中的发生发展的部分环节和机制的处理，因此心力衰竭的治疗效果仍很不理想。近期国内外的许多基础和临床研究显示自身免疫反应参与了慢性心力衰竭的发生发展，包括抗肾上腺素能受体抗体、抗肌球蛋白抗体、抗胆碱能受体抗体等。本文就慢性心力衰竭自身抗体免疫机制的研究进展做一综述。
1慢性心力衰竭与β肾上腺素受体自身抗体
心肌细胞上存在β肾上腺素受体包括β1、β2和β3受体等亚型,均属于G蛋白偶联受体家族。β受体的3种亚型但功能各异,它们相互之间有着精确的调控，均参与心力衰竭的病理演变过程。
1.1自Magnusson等[1]在扩张型心肌病患者血清中发现β1-肾上腺素受体（β1-adrencceptorβ1-AR）自身抗体以来，β1-AR自身抗体与心功能的关系逐渐引起关注，研究发现β1-AR自身抗体不仅存在于扩张型心肌病患者，且广泛存在于各种原因导致的心衰患者血清中，各种心衰患者之间β1-AR自身抗体的滴定并无明显差异。Liu[2]等动物实验示β1-AR自身抗体导致心室重构。β1-AR自身抗体对受体有激动样作用，导致交感过度激活，进而缓慢持续作用β1受体，使其受体下调，自身抗体刺激受体过度表达可引起心肌收缩力增加，给以心功能暂时改善，但是这种作用可形成恶性循环，加速心衰临床进程，β1-AR自身抗体参与心衰病生理过程，因此可以说检测β1-AR自身抗体对心室重塑有一定的预测价值。
1.2有临床资料显示，在多种心脏病患者的血清中发现抗β2-肾上腺素受体（β2-adrencceptorβ2-AR）的自身抗体[3]，亦证实该抗体有一定的生理功能，并且参与心室重构。心衰可诱导β2-AR的自身抗体产生，且为动态演变，虽然健康人群也存在该该抗体，但滴度及阳性率均较低。心肌分布β2-AR通过耦联Gs蛋白参与正性变力与变时效应，Lakatta提出，成鼠心肌β2-AR可耦联到Gi蛋白上[4,5]，进而产生系类生物效应。由此我们得出抗β2-肾上腺素受体的自身抗体，出现于心功能改变之后，可能为继发于心脏的病理损伤。
1.3抗β3-肾上腺素受体（β3-adrencceptorβ3-AR）的自身抗体是近来新认定的β肾上腺素受体，其与β1、β2AR不同，对心功能的调节有相反的作用，与心力衰竭时β1、β2AR发生下调不同，β3AR发生明显的上调（增加2~3倍之多），与之偶联的Gi蛋白也上调，且β3AR不易产生脱敏［6，7］。这高度提示β3-AR自身抗体的出现可能在心力衰竭的发生发展过程中具有重要的病理生理意义。在心力衰竭过程中产生的抗β3-AR自身抗体，通过其对心力衰竭期间明显上调的β3-AR的激动剂样刺激效应，加重心功能障碍，促进心力衰竭发展，因而可能在心力衰竭后期发病机制中起着重要的作用。
2.慢性心力衰竭与抗肌球蛋白抗体
心肌肌球蛋白(myosin)是心肌结构蛋白组成,是由两条重链(MyosinHeavyChain,MHC)和两对轻链(MyosinLightChain,MLC)构成.MLC包括两条基本轻链和两条调节性轻链(MyosinRegulatoryLightChain,MRLC,MYL2),以往大多认为MHC异常是导致心衰及心室肥厚的重要原因,MYL2仅为MHC的辅助装置。
2.1在新近的研究中显示,MYL2也可能参与慢性心衰的发生、发展[8,9]，心室型肌球蛋白轻链(VMLC)是心肌收缩蛋白的一种，其由1、2两种亚型组成，是肌球蛋白分子的主体和骨架，具有收缩功能和氧化磷酸化功能［8］。因此，MLC-1、MLC-2两亚型含量若下降将导致心肌收缩功能的损害。在成人心房及心室肌中，其相应的两种亚型MLC的总量组成为1∶1［10，11］。Hailstones等研究发现，正常人各种肌肉组织中，MLC-1，MLC-2是成对出现的、由两条MHC，两条MLC-1，MLC-2组成的肌球蛋白，其收缩效能最高，因此MLC-1，MLC-2两亚型组成比例上的异常将会导致心肌收缩力的下降。Schaper等［12］在扩张型心肌病终末期心衰患者的研究中亦证明VMLC-2含量明显下