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权重配方模型的非线性混合效应分析.pdf

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·１２１１· 中国临床药理学与治疗学 ◇定量药理学◇中国药理学会主办 ＣＮ３４－１２０６／Ｒ，ＩＳＳＮ１００９－２５０１ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｐｔ．ｃｏｍ ２０１１Ｏｃｔ；１６（１０）：１１２１－１１２５ 权重配方模型的非线性混合效应分析： 一个药物相互作用研究实例 黄继汉１，张密１，王民２，郑青山１ １上海中医药大学药物临床研究中心，上海２０１２０３； ２山西皮尔复临床医药研究所，太原０３０００６，山西 摘要目的：基于权重配方模型，采用非线性混合中图分类号：Ｒ９６９ 效应分析（ＮＯＮＭＥＭ），对尿囊素、甲硝唑及地塞文献标识码：Ａ 米松联合抗炎作用的组方合理性进行定量评价，文章编号：１００９－２５０１（２０１１）１０－１１２１－０５ 结果与原算法比较。方法：实验数据为昆明种小 鼠组织纤溶酶原激活物（ｔ－ＰＡ）样品于４０５ｎｍ处药物相互作用定量分析有多种方法，以往由 的吸光度值，以权重配方模型为基本模型，组方间于计算手段受限，相互作用性质判断具有经验性。 相互作用为固定效应并考虑随机效应通过［１］ ，，例如合并指数法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｉｎｄｅｘ）以Ｑ＞１ 法建立最终模型定量评价尿囊素甲 ＮＯＮＭＥＭ，、为拮抗，Ｑ＜１为协同，没有统计学的概率判断，不 硝唑和地塞米松的联合抗炎作用及其交互作用。够严谨。本研究以权重配方模型［２－３］为基本模 结果基于整体效应的权重配方模型建立成功 ：（Ｐ型，应用非线性混合效应分析方法（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ），（尿囊素，地塞米松）作为［４－７］ ＜０．００１Ｘ１Ｘ２Ｘ１Ｘ２ｍｉｘｅｄｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌ，ＮＯＮＭＥＭ），将相互作 固定效应加入模型最终模型中甲硝唑对整体药 ，用项作为固定效应引入，同时考虑整体实验中的 效作用不明显尿囊素与地塞米松存在较强协同 ，个体间变异及个体内变异，与文献２中原算法比 作用都是主要起效组分最优剂量配比尿囊素 ，，∶较，建立更为严谨的计算方法。 甲硝唑∶地塞米松＝４００∶１３１∶８．０（ｍｇ／ｋｇ，ｉ． 资料与方法 ｐ．）。结论：采用ＮＯＮＭＥＭ法，可全面考虑各组１ 分间交互作用及个体间和个体内误差等随机效 １．１模型构建方法 应，使权重配方模型更加严谨，与原算法比较，提 １．１．１基础模型式１为权重配方法基本模型， 供的信息量更大。为基线效应本实验中无此效应为最大 Ｅ０，；Ｅｍａｘ 关键词权重配方法药物相互作用非线性混合 ；；效应值为药物剂量为其权重指 ；Ｘｉ（ｉ＝１～ｎ），ｂｉ 效应组方优化 ；数为使不同组分的具有可比性本法要求对 。ｂｉ， 原始剂量进行标准化，即将各组分不同配伍组剂 量除以该组分的平均剂量。 收稿修回 ２０１１－０７－０６２０１１－０９－０７…… 国家科技支撑计划项目上海市教委重点学科ｂ１Ｘ１＋ｂ２Ｘ２＋＋ｂｎＸｎ （２００８ＢＡＩ５１Ｂ０３）；Ｅｅｘｐ＝Ｅ０＋Ｅｍａｘ（１） １＋ｂ１Ｘ１＋ｂ２Ｘ２＋……＋ｂｎＸｎ 项目（Ｊ５０３０３）；上海市高校Ｅ研究院项目（Ｅ０３００８） 黄继汉，男，博士，研究方向：临床药理学和定量药理学。１．１．２固定效应模型药物之间的相互作用作 Ｔｅｌ：０２１－５１３２２４２０Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｈｈｕａｎｇｊｈ＠１６３．ｃｏｍ为固定效应加入模型，即将交互项引入基本模型， 郑青山，通信作者，男，教授，博导，研究方向：定量药理学和生物 鉴于多组分相互作用较为复杂且专业上解释困 统计学。 Ｔｅｌ：０２１－５１３２３００６Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｅｎｇ．ｚｑｓ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ难，本法仅考虑两两之间交互效应： ·２２１１·ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ２０１１Ｏｃｔ；１６（１０） θ＝Ｅｉｎｔ（Ｅ１２，Ｅ１３，Ｅ２３）（２）ｂ１Ｘ１＋ｂ２Ｘ２＋ｂ３Ｘ３＋θ Ｅｐｒｅｄ＝Ｅｍａｘ＋Ｅｒａｎｄ（４） 为交互效应如分别由１＋ｂ１Ｘ１＋ｂ２Ｘ２＋ｂ３Ｘ３＋θ θ（Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ２３） 产生通过方法首先对模型进行信度检验确定模型是否具统 Ｘ１Ｘ２、Ｘ１Ｘ３、Ｘ２Ｘ３，ＮＯＮＭＥＭ 计学意义再根据权重残差 寻找交互效应。要求在基本模型中每增加一交互（Ｐ＜０．０５），（ｗｅｉｇｈｔｅｄ ，）和实测值与预测值散点相关图 项，其目标函数值（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｖａｌｕｅ，ｒｅｓｉｄｕａｌＷＲＥＳ 观测模型的拟合优劣。呈均数为、方差 ＯＦＶ）下降至少达到预先选定标准（Ｐ＝０．０５，ＷＲＥＳ０ 为的标准分布，一般在之间波动，超过此限 △ＯＦＶ＝３．８４），否则不予纳入，此外还需综合考１±４ 为异常值实测值与预测值散点相关图表示模 虑方程专业可行性。。， 交互项加入后即可考察两组分间相互作用性型的精密度，标准单位线是斜率为１的。截距为 的回归线，趋势线与单位线方向一致且接近提 质，假如组分Ａ与组