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细胞焦亡在胃癌中的生物学作用研究进展--

细胞焦亡在胃癌中的生物学作用研究进展

细胞焦亡是由Gasdermin（GSDM）家族蛋白诱导的程序性细胞死亡，表现为细胞质膜

形成膜孔，细胞膜破裂，内容物释放。在形态学特征上，发生焦亡的细胞和凋亡一样可出现

DNA损伤、核固缩，但细胞核较凋亡保持完整，DNA损伤程度较凋亡低，TUNEL染色呈

阳性。其次，细胞焦亡过程中会形成质膜孔隙，导致细胞肿胀和渗透溶解，大量炎症因子释

放。随着研究的深入，细胞焦亡在癌症中的生物学作用日益凸显。本文基于细胞焦亡的分

子机制及胃癌与细胞焦亡的相关研究探讨该生物学过程在胃癌中的作用，为胃癌的治疗提供

新的思路。

一、细胞焦亡定义及机制

细胞焦亡的定义从发现至今经过了多次变化。细胞死亡命名委员会（NCCD）在2018

年将其修正为：一种依赖于Gasdermin家族蛋白诱导细胞质膜形成膜孔的可调控的细胞

死亡，通常但不总因炎症性Caspase的活化而完成。细胞焦亡涉及几个关键组分：炎症小

体、Caspase家族、Gasdermin家族。炎症小体是一种细胞内多蛋白信号复合物，通常围

绕模式识别受体（pattern-recognitionreceptors，PRR）组装完成。PRR可识别胞内病原相

关分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs）、损伤信号（damage-

associatedmolecularpatterns，DAMPs）从而激活Caspase家族蛋白诱导细胞焦亡。PRR

家族通常包括Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）、NOD样受体（NOD-likereceptors，

NLRs）等，受体激活Caspase家族蛋白诱导细胞焦亡，但若受体上不含Caspase招募结

构域（Caspaseactivationandrecruitmentdomain，CARD），则另需通过（pyrin-likedomain，

PYD）结构域与含有CARD结构域的凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associatedspeck-

likeproteincontainingacaspaserecruitmentdomain，ASC）结合，最终通过CARD结构

域激活Caspase家族蛋白诱导细胞焦亡。例如目前研究较多的可介导细胞焦亡的受体有

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NLRs家族，NLRs是一组种系编码的天然免疫受体，存在于免疫细胞的细胞质中[5]。依据

N端不同，NLRs可至少分为5大类：如包含酸性反式激活域的NLRA、包含BIR结构域

（baculoviralIAPrepeat，BIR）的NLRB、包含CARD结构域的NLRC、包含PYD结构域

的NLRP，以及NLRX族的NLRX1，一种同时缺乏CARD及PYD结构域，但包含线粒体

靶向序列的非典型N端结构域等；非NLR家族蛋白也可形成炎性小体，如包含PYD结

构域的黑色素瘤缺乏因子2（absentinmelanoma2，AIM2）、干扰素诱导蛋白16（interferon

inducibleprotein16，IFI16）、视黄酸诱导基因蛋白I（retinoicacidinduciblegene，RIG1）、

Pyrin等。炎症小体形成使Caspase活化，诱导细胞焦亡。

Caspase家族即含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Cys-Aspspecificproteinase）家族。

该类蛋白酶以Cys为活性中心，可以识别特定序列的Asp位点进行水解。Caspase家族有

炎性Caspase和凋亡Caspase两种。哺乳动物中炎性Caspase有Caspase1/4/5/1112[7]。

凋亡的Caspase在功能上又可分为启动子（Caspase8、9和10）和效应子（Caspase3、

6和7）。细胞焦亡由Caspase-1诱导的经典焦亡通路和非Caspase-1诱导的非经典焦

亡通路，如鼠源性Caspase-11和人源性Caspase-4/-5可直接识别结合病原微生物的

LPS介导细胞焦亡。Caspase作用于Gasdermin蛋白，并将其裂解为N端和C端。N

端结构域可作用于细胞膜上导致胞膜空洞，导致细胞裂解死亡。

Gasdermin家族是焦亡的最终效应蛋白，在被Caspase切割后，暴露活性结构域N端，

结合膜脂质，破坏膜的完整性。如GSDMD自身的N端C端结构处于自抑制状态，经

Caspase切割后可以产生GSDMDN、GSDMD-C两个肽段。其中GSDMD-N可以结合膜